丹皮酚磺酸钠合成和精制.docVIP

丹皮酚磺酸钠合成和精制 　　摘 要：目的：提高丹皮酚磺酸钠制备的收率，并提供一种新的精制方法。方法：以氯磺酸做磺化试剂，乙酸乙酯做溶剂，60℃反应1h，与氯化钠成盐后，经活性炭脱色，乙醇精制，得到高纯度的丹皮酚磺酸钠。结果：合成了有关物质、氯离子、硫酸根离子均合格的丹皮酚磺酸钠，三步综合收率不低于60%。结论：该工艺路线成本较低，操作简单，收率高，适合工业化生产。 关键词：丹皮酚磺酸钠 合成 精制 丹皮酚（paeonol）化学名为2’-Hydroxy-4’-methoxyacetopheone，具有解热、镇痛、抗炎、抗氧化等药理活性[1]。以丹皮酚为主药的制剂如胶囊剂、注射剂、酊剂，软膏、膜剂、片剂、等已广泛用于临床应用[2]。药物分子的大小、空间结构及溶解性影响药物的疗效，为了进一步提高丹皮酚的生物利用度，增强其生物活性，多篇文献对丹皮酚衍生物的合成及其药理活性进行了报道[3-7]。 丹皮酚磺酸钠（Sodium Paeonol，图1）能够直接阻止Ca2+内流，减轻钙反常心肌细胞损伤，并降低血浆丙二醛含量，保护超氧化物歧化酶活性，减轻肾缺血再灌注引起的损伤[8]。多篇文献[9，10]对丹皮酚磺酸钠的合成进行了报道，多以浓硫酸和发烟硫酸进行磺化，产率较低，且易生成二磺化物（图 2）。 本研究以氯磺酸代替硫酸做磺化试剂，磺化收率达到80%，并在成盐时，加入过量氯化钠，通过同离子效应提高成盐的收率，用乙醇精制合格后，三步综合收率达到60%。 一、实验部分 1.仪器与试剂 TCS-D51P300HX2电子天平（西杰天平仪器有限公司），日本岛津高效液相色谱仪（SPD-M20A检测器，LC-20AT型泵），AVANCE400核磁共振仪（Bruker公司），氯磺酸（沈阳市新光化工厂，纯度97%），丹皮酚（宝鸡市方晟生物开发有限公司，纯度98%）所用试剂均为分析纯和色谱纯。 2.合成原理 3.合成方法 3.1 丹皮酚磺酸的制备 3.2 丹皮酚磺酸钠的合成 3.3 丹皮酚磺酸钠的精制 二、结果与讨论 1.溶剂配比的选择 氯磺酸活性较高，反应过程剧烈，容易生成副产物，引入2个磺酸基，生成二磺化物。用乙酸乙酯对氯磺酸进行稀释，降低氯磺酸的浓度，控制滴加速度，可以很好的控制反应过程，避免副产物的生成。经过试验，当把氯磺酸稀释10倍及以上量时，可避免二磺化物的生成。溶剂量大，成本高，增加后处理难度，优选10倍量。 2.反应温度的选择 反应温度对磺化反应影响较大，不同的温度下会生成不同的产物。当温度达到100℃及以上时，主要产物为二磺化物。温度较低时反应不彻底，会有少量原料残留。温度70～100℃之间，反应产物为一磺化物和二磺化物的混合产品。50～70℃，反应产物纯度较高，优选60℃。 3.反应时间的选择 磺化反应较为剧烈，反应过程严格控制反应时间，反应时间过短，会导致反应不彻底，反应时间过长易引发副反应。通过实验，优选滴加氯磺酸的时间为30min，滴加完毕，反应时间为1h。 4.反应物摩尔比的选择 丹皮酚磺酸制备过程中，严格控制丹皮酚和氯磺酸的摩尔比为1：1。氯磺酸过量时，可能引发副反应；量少，原料会有剩余，均不利于反应的进行。 丹皮酚磺酸成盐时，加入1.2eq的氯化钠，让丹皮酚磺酸成盐完全，由于同离子效应，可以提高收率，但易致氯离子残留，氯离子在下步乙醇精致时可以除去。 5.后处理对产品质量的影响 作为原料药，丹皮酚的关键检测标准主要有有关物质的纯度、氯离子、硫酸根。制备过程，氯离子和硫酸根均易超标，不经过进一步处理，很难合格。虽然氯离子和硫酸根离子反复水洗可除去，但这样会造成较大的产品损失。在丹皮酚磺酸钠的水溶液中滴加惰性溶剂，析出产品，即可除去氯离子和硫酸根等无机盐离子，又可降低产品后处理的损失。通过实验，优选10倍量无水乙醇。 三、结论 通过对丹皮酚磺酸钠的合成研究，磺化优选反应温度为70℃，反应时间为1.5h，成盐后用无水乙醇精制，三步综合收率为60%，工艺稳定，条件温和，适合工业化生成。 参考文献 [1] Papandreou V，Magiatis P，Chinou I，et al. Volatiles with antimicrobial activity from the roots of Greek Paeonia taxa[J].Journal of Ethnopharmacology， 2002，81（1）：101-104. [2] 秘炳火.不同提取方法对徐长卿中丹皮酚含量的影响[J].时珍国医因药，1998，9（5）：6-7. [3] Li Wj，Ko