P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药机制及其逆转策略.pdfVIP

卿3年 l2月 第6卷第6期 ChinJlungDis(ElectwnicEd~tioa)．December抛 ．Ⅷ 6．No．6 · 57 · · 综述 · P一糖蛋 白介导的肿瘤多药耐药机制及其逆转策略 P-glycoproteinmediatedthemultidrugresistancemechanisms andreversalstrategiesfortumor 杜惠惠 任 强 刘晓民 【关键词】 P．糖蛋白； 多药耐药；逆转 中图法分类号：R734．2 文献标识码：A 多药耐药 (muhidrugresistance，MDR)是影响肿瘤化疗 关蛋白(BCRP1／ABCG2)，与肿瘤的多药耐药性密切相关 ，是 疗效及预后的主要因素之一。而P-糖蛋白过度表达是引起 引起化疗失败的主要原因。 多药耐药的常见原因，因此抑制 P-糖蛋 白介导的外排作用 ， 二、P一糖蛋白 从而提高细胞内的药物浓度进而逆转多药耐药 ，这已成为国 P-糖蛋 白是在耐药的中国仓 鼠卵巢细胞中发现的细胞 内外研究的热点。现就 P-糖蛋 白介导的多药耐药机制及逆 表面糖蛋 白。它是第一个被发现 的ABC转运蛋 白。由 转策略简要综述。 MDR1基因编码 ，定位于人7号染色体，是由1280个氨基酸 一 、 多药耐药 组成的糖蛋白，其相对分子量为 170×10。故又称为P170蛋 化疗被认为是癌症治疗的基石。然而，先天性或获得性 白 。 多药耐药 (MDR)是化疗失败的常见原因。多药耐药是指癌 1．P-糖蛋 白的结构：P一糖蛋 白是由1280个氨基酸组成 细胞同时对药理和结构不 同的多种药物耐药。多药耐药被 的单 链 异 二 聚 体 膜 蛋 白，拥 有 两个 跨 膜 结 构 域 认为是癌症预后差和存活率降低的指标 ，几个病理生理因素 (transmembranedomain，TMD)和两个 NBD。每个跨膜区和 如缺氧以及调控癌基因，肿瘤抑制基 因，细胞凋亡因子的变 核苷酸区各包括6个疏水的跨膜区和一个亲水的位于胞浆 化可能促进多药耐药的发展…。而 由MDR1基因编码的P． 内的ATP结合位点。跨膜区有利于药物的转运 ，而ATP结 糖蛋白与肿瘤的多药耐药性密切相关。本文主要概述 P．糖 合位点与能量供应有关。每两个相邻的跨膜区形成一个环 蛋白介导的多药耐药及逆转策略的研究 ，目的在于探讨克服 状结构，这样整个分子共有六对跨膜 仅．螺旋，l2次横跨质 P．糖蛋白介导的多药耐药状况。 膜。因此，单链异二聚体以TMD1一NBD1一TMD2一NBD2的顺序 1．多药耐药的机制：多药耐药 的相关机制可分为细胞 排列 。 和非细胞机制。非细胞机制通常与实体肿瘤的增长有关，这 2．P一糖蛋 白的生理功能：P．糖蛋白是ATP结合盒(ATP 些机制包括：肿瘤血管几何阻力、肿瘤细胞内流体压力增加、 bringingcassette，ABC)转运体成员之一，P-糖蛋白主要存在 药物渗透到肿瘤核心的浓度减少、营养物质和氧气供应不 于上皮细胞 ，包括结肠 ，小肠，胰腺，胆管，胆汁，胆管，肾脏近 足，坏死细胞的存在和肿瘤的微环境变化 J。细胞机制在多 端小管，肾上腺等上皮细胞表面的顶层 j。它还分布在血脑 药耐药中有重大作用，分为：①经典多药耐药表型，主要是抗 屏障(bloodbrainbarrier，BBB)的内皮细胞 ，可将内皮细胞中 癌药物的摄取减少和外排药物的增多；②非经典多药耐药表 的毒素和药物排泄到血管腔中，从而保护脑组织。在生理状 型，表现为解毒酶的过度表达，抗癌药物靶点的低表达或突 态下，P·糖蛋白主要参与 内、外源性物质和毒素的吸收、分 变