《中国国家处方集》附录.doc

《中国国家处方集》附录部分 肝脏细胞色素P450同工酶与药物代谢的影响 附1.1 肝脏细胞色素P450同工酶 人种和人体差异的微妙缘于基因，其为编码功能蛋白或RNA的核酸片段，作为生物遗传的单位，可在染色体排列成线性的遗传基本单元。当细胞分裂时能自身复制，基因可储备有关遗传的信息。基因有一定的稳定性，但在某些条件下可发生突变，突变后的基因又以新的形式处于稳定状态，基因尚可重组，要在不同物种上进行交换，在新的位置上复制、转录、翻译。基因在医药学的位置十分重要，不仅用于基因工程制药（疫苗、单抗）、疾病鉴别、诊断和治疗，且又与药物相互作用的发生机制密切相关，其中由于肝脏细胞色素P450同工酶的活性和代谢密切相关。 肝脏的细胞色素P450同工酶（Cytochrome P450 Isodynamic Enzyme）是血红蛋白超级家族，它是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶。这些为同工酶是由于与一氧化碳结合和还原时，采用分光光度法测得的吸收峰均在450nm波长附近，因此统称为P450。现已清楚认识到CYP可参与外源性物质（如药物、乙醇、抗氧化剂、有机溶剂、染料、化学制品）的代谢。它们在氧化、过氧化和还原内源性生理化合物，如甾体、胆汁酸、脂肪酸、前列腺素等代谢方面起重要作用。 早期研究证实肝脏细胞色素P450有多种类型，但并不知道不同物种和组织有相似的同功异构体。研究人员根据同工酶的光谱特性、电泳泳动度或其底物将其分别命名。随着人们认识氨基酸顺序的迅速发展，其将同工酶及基因分为家族酶、亚家族酶和个体酶，均以“CYP”为词首来命名所有物种的细胞色素P450同工酶。在该系统中，对所有来源的细胞色素P450蛋白的氨基酸若有40%以上的同一性，则归于同一家族，并以阿拉伯数字标示。亚家族酶由氨基酸顺序有55%以上相似的酶组成，以大写字母标示，字母后面的阿拉伯数字表示不同的酶，与酶相关的基因则用斜体字表示。比如，CYP2家族有几个亚家族，诸如CYP2C、CYP2D、CYP2E。数字代表不同的个体酶，如CYP2D6，基因则用CYP2D6表示。 CYP系统可催化多种反应，包括环氧化、N-去烷基化、O-去烷基化、S-氧化及脂肪族和芳香族残基的羟化反应。氧化反应可使化合物激活或失活。和所有的酶一样，细胞色素P450同工酶呈饱和动力学，其活性需要辅助因子，并可被诱导或抑制。如苯巴比妥可诱导CYP2B，肾上腺皮质激素可诱导CYP3A，乙醇可诱导CYP2E及氯贝丁酯可诱导CYP4A。 迄今为止，在人体中已发现至少有700种以上与CYP相关的基因，且在不断发展，多数与P450系统和药物肝脏代谢有关。其中CYP1、CYP2、CYP3家族约占肝脏P450含量的70%，并负责大多数药物的代谢。 附1.2 酶促药和酶抑制药 肝脏细胞色素P450同工酶具有活性，遗传、年龄、营养、机体状态和疾病等可影响酶的活性；同时有些药品也要诱导或抑制它的活性，分别被告称为“肝药酶诱导或酶促药”或“肚药酶抑制药或酶抑药”。 所谓“酶促”即对P450酶有诱导作用，合酶的活性增加，自身的代谢加快和使酶对药物的代谢速度加快（包括首关效应）而提前失效，而对于前药，可加速其转化为活性药而出现作用和疗效。这种作用称为酶诱导作用。具有这种作用的药物称为酶诱导药。由于加速了自身的消除，从而产生耐受性，并且使其他领带药酶削除的药物药效降低，作用时间缩短，停药后可恢复，酶诱导药分为苯巴比妥类药物和芳香族烃两类。苯巴比妥类诱导药中有苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、格鲁米特、甲苯磺丁脲，能引起肝大，平滑内浆网增生，不但能诱导肝药酶，亦可能提高小肠多种生物转化酶的活性，其他尚有安替比林、扑米酮、利福平等。芳香烃类诱导药为二噁英、十甲茎苯并蒽、甲基胆蒽等化学品。 “酶抑”与之前相反，其抑制酶的活性，使酶对药物的代谢速度减慢（包括首关效应）而延迟效果和提高血浆浓度，即为酶抑制药。属于“酶抑”的药品众多，如甲硝唑、别嘌醇、环丙沙星、甲氧苄啶、胺碘酮、奎尼丁、异烟井、红霉素、氯霉素等。 附1.3 由酶促和酶抑所产生的药物相互作用 附1.3.1 酶抑作用 一般而言，酶抑作用所致的代谢性相互作用的临床意义远大于酶促作用，约占该酶系统全部相互作用的70%，如震惊全球的药品不良事件“特非那定”“西立伐他汀”事件都是由酶抑作用引起的。 血脂调节药羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药（他汀类药）在治疗剂量下与对CYP3A4有明显抑制的环孢素、依曲康唑、酮康唑、红霉素、阿司咪唑、HIV蛋白酶抑制药、抗抑郁药奈法唑酮等合用能显著增高他汀类药的血浆水平。尤其不宜与吉非贝齐、烟酸合用，因内外诸多的报道证实西立伐他汀或联合吉非贝齐使用时，可干扰CYP2C8和CYP2C19，出现肌痛、肌无力的致死性横纹肌溶解症。2001年美国报道已有31例患者在服用后死