浅议除菌过滤在非最终灭菌工艺中重要性和其存在问题.doc

浅议除菌过滤在非最终灭菌工艺中重要性和其存在问题 　　近年来，随着一系列与注射剂有关的药害事件的发生，注射剂的安全问题越来越引起各界人士的广泛关注。由于注射剂的给药方式是直接将药品注射入人体的血液或皮下等部位，因此如果产品不能保证无菌，将会引起患者的严重不良反应。目前，如何提高注射剂无菌工艺保障水平成为注射剂的研发、生产与监管中的一个关键点。 一、无菌药品定义 2010版GMP无菌附录1明确指出无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。在这里我将着重和大家分享除菌过滤在小容量注射剂非最终灭菌工艺中的重要性和存在的问题。 注射剂的无菌保证工艺有两种：最终灭菌生产工艺与非最终灭菌生产工艺及无菌工艺。其中非最终灭菌工艺主要是在无菌的环境条件下，通过除菌过滤法和生产过程的无菌操作法，来保证产品达到一定的无菌水平。按国际标准，过滤除菌后的无菌保证值不得低于10-6，即除菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一。灭菌产品的无菌保证不能仅仅依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的除菌工艺和严格的GMP管理以及良好的无菌保证体系。 二、什么是除菌过滤工艺 除菌过滤工艺是指在不影响产品质量的前提下，过滤去除药液中微生物的工艺过程。但是，我们需要区别下述两种不同的情形：第一种是指因为产品、中间体或者其他过程料液具有不稳定性，不能采用包括热灭菌在内的被监管部门认可的最终灭菌方法，而采用过滤除菌的方法，并要求滤出液无菌的情况。 三、除菌过滤工艺重要性 1.在产品质量方面的重要性 最终灭菌工艺依赖于无菌药品的最终灭菌处理，能有效确保无菌产品的无菌保证值不低于10-6而广泛的被大家接受。对于一些对热不稳定的品，例如我公司生产的克林霉素磷酸酯注射液、乙酰谷酰胺注射液、法莫替丁注射液等对热及其不稳定，不能采用最终灭菌方式进行生产，只能依靠药液的除菌过滤工艺才能确保这些产品质量均一稳定。 2.在GMP认证检查方面的重要性 药品作为特殊商品，应当以高度保证的方式进行生产，以达到所有预先确定的标准。无菌药物生产中采用的所有灭菌方法，例如湿热灭菌和干热灭菌，按照国内外的要求，均应进行验证研究。其中，除菌过滤工艺作为风险远高于热灭菌方法的工艺过程，对其进行工艺验证的必要性和重要性，以及在GMP认证检查中的重要性也就无须赘言了。 四、除菌过滤工艺存在的问题 1.除菌过滤工艺在无菌药品生产过程中存在着很高的风险 西方医药监管部门在总结长期制药实践的基础上，对制药工艺过程中各种灭菌方法的选择，均在基于风险的原则上，提出决策判断的顺序和原则。欧盟医药管理局（EMA）更将这样的决策原则和过程概括为“决策树”的形式，作为法规性指南发布，其思想影响深远，被各类行业指南和技术参考资料所广泛引用。中国新版GMP和药典（2010版）中，在有关灭菌方法的条款和规定中，也体现了上述思想。 上述欧盟灭菌决策树指出：在所有灭菌方法中，应当首选终端湿热灭菌方法，即对无菌药品的最终成品进行灭菌；因产品组分的热不稳定性造成不能采用过度杀灭的热灭菌条件时，应考虑采用经过验证并达到法规要求的无菌保证水平（SAL）的其他最终灭菌方法和/或参数；只有在产品不能耐受上述最终灭菌条件时，才考虑采用除菌过滤工艺和无菌操作相结合的方式，进行药品的生产。如果产品不能耐受除菌过滤，或者不能进行除菌过滤，最高风险的生产工艺为无菌配药和灌装。由此可见，除菌过滤工艺在上述决策过程中，处在一个风险很高的位置。 2.除菌过滤工艺认识误区带来很大的安全隐患 采用除菌过滤的工艺时，如何根据产品的特性选择合适的过滤器，并对其除菌过滤的适应性进行充分的验证就是保证产品能否达到相应的无菌保证水平的关键。在研发与生产的实际中，尚存在一些误区。 2.1在过滤器选择方面：误认为标注为0.2um的过滤器都能完全除菌 药品生产所用的过滤器，根据使用的目的一般分成三种： 澄清过滤器、预过滤器和除菌过滤器。这三种过滤器都有0.2um这一规格， 并且有不同的材质而且外观一模一样，例如：0.2um/0.2um聚丙烯滤芯用于预过滤器，0.2 um /0.2 um聚醚砜折叠滤芯则用于除菌过滤器，非专业人士根本无法区分。用于不同目的的过滤器，其内部结构是有很大区别的。事实上，只有孔径0.2um的除菌级过滤器才能完全截流细菌。当注射剂的最终除菌工艺采用过滤方式时，一定要选择小于或等于0.2um的除菌级过滤器。 2.2在完整性测试