浅议冻干生产线清洁验证.doc

浅议冻干生产线清洁验证 　　【摘 要】通过对冻干线配制药液系统、灌装设备、器具的清洗灭菌程序的验证，确认冻干生产线药液配制及灌装系统按清洗灭菌程序进行清洗灭菌的效果，保证合理有效地将活性物质残留量控制到规定限度，并符合工艺卫生和GMP法规的要求，从而证明清洗灭菌程序的可行性与安全性。 【关键词】冻干生产线；生产设备；清洁验证 随着2010版《药品生产质量管理规范》[1]的实施，对生产设备的清洁验证的要求进一步提高，基于风险管理的理念，如何将相关的风险降至最低，防止生产过程中交叉污染的发生，确保产品质量。生产结束后对生产设备的清洁方式就显得尤为重要，因此，需根据生产品种的特性制订出“有效、合理”的设备清洁操作规程，并对实施的清洁方法进行验证，通过验证报告判断所制订的清洗方式是否可行。由于冻干剂的生产工艺较为复杂，生产使用的设备较多，生产风险相对较高，在此针对冻干生产线生产设备清洁验证的有效性进行相应的探讨。 1 清洁设备的确定 冻干产品生产工艺过程主要包括配制、除菌过滤、灌装、冻干、轧盖、灯检、包装等过程。依据产品工艺流程图及所使用的设备，筛选与药液直接接触的设备为清洗对象，主要包括共用设备和专用设备，如配制罐、过滤器、灌装机、药液管道等。 2 制订设备清洁操作规程 清洁不同的生产设备应制定相应的清洁操作规程，清洁操作规程应包括清洁的目的、范围、责任人员、清洁周期、清洁部位的确定、清洁剂的选择（名称、成分、规格、配制方法及浓度）、清洁工具的确定、清洗方法的建立（包括清洗时间、清洁剂的用量、清洁剂的温度及流量等）、清洁过程监控及记录、清洁后检验标准、消毒灭菌及储存条件、使用前的检查等。 清洁剂的选择原则：安全、无危害性、对设备无腐蚀性、易于清洗、其残留量容易检测。现常用的清洁剂有：纯化水、1%～2%氢氧化钠溶液、1%～2%碳酸钠溶液、75%乙醇、注射用水（一般用于最后一次清洗）等。 3 拟订清洁验证方案 设备清洁验证方案由清洁验证实施小组拟订，技术部、生产部、QA及QC修改补充，公司总工批准实施。验证方案的拟订应考虑如下问题： 3.1 确定具有代表性的品种 一般情况下，一条生产线可进行多个产品的生产，清洗方式可能有所不同，首先应对产品进行分组，常用的分组原则为产品处方中原辅料的溶解性（极易溶解与易溶、溶解、略溶、微溶及不溶）、活性及毒性。毒性以最大允许携带量（MACO）的大小进行判断，MACO是指A产品能进入到B产品中而不导致风险的最大量，MACO越小，药物毒性越大，反之则小。分组完成后选择各组中最难清洁的产品为代表性品种[2]。 3.2 取样方法 进行清洁验证时，取样方法一般分为擦拭法与最终淋洗水法，选择何种取样方法，应基于合理的评估基础之上，如采用擦拭法应进行回收率试验，回收率应大于70%[3]，回收率的测试应具有代表性，选择的材质应与被清洁的设备一致。此外对取样人应进行相应的培训。 3.3 取样位置 取样点选择是否合理直接影响清洁验证的结果，首先应对取样点进行风险分析，确定关键取样点，其包含取样点材质（如不锈钢或硅胶等不同材质地区域是否取样）、取样点部位（是否为同一设备不同功能部位）、取样点清洗难易程度（是否是以前最难清洁部位，是否为污染状况不稳定部位）。清洗难易、污染稳定程度可分为高、中、低三个级别。高等级：几何结构复杂，存在死角，材质易与药液粘连且不易清洗，一旦清洗不合格，对下一品种产生交叉污染风险大。中等级：存在一定几何结构，材质易清洗，使用注射用水或弱酸、弱碱溶液可以达到清洗要求。低等级：表面平整，材质易清洗，清洗方法简单，使用注射用水或弱酸、弱碱溶液可以达到清洗要求。所以选择的取样点应是设备最难清洗及污染稳定程度高的部位，比如：配制罐出口，清洗总回流口、灌装机灌装配件表面等。冻干生产线生产设备清洁风险评估见表1。 3.4 可接受残留物及限度的确定 主要污染物包括：上批次残留的活性物质、辅料、清洁剂及微生物等。可接受的限度标准：清洁后目测设备表面不得有可见异物；上批产品的残留物浓度不得高于10ppm或上批产品残留物不得过其最低日治疗剂量（MTDD）的千分之一；微生物限度采用擦拭法应低于1CFU/25cm2，采用最终淋洗水应低于10CFU/100ml；淋洗水的不溶性微粒应符合药典规定；淋洗水细菌内毒素应低于0.25EU/ml。特别强调如果最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000计算结果明显高于残留物浓度的10ppm，则应选择残留物浓度的10ppm为验证限度；反之则选择最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为验证限度。其中目测设备表面不得有可见异物是下一步残留的基础，若设备表面有明显的残留物则清洁方法需进行改进及加强