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药物相互作用基础与临床 刘治军 内容提要 药物相互作用基础知识 临床常见药物相互作用解析 关于药物相互作用的问题和思考 一、 药物相互作用基础知识 1 药物相互作用（Drug-drug interactions）：是指机体同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物后，由于药物彼此之间的交互作用所产生的复合效应 1-2 。 2 配伍禁忌（Incompatibility ）：指两种或多种药物在体外同一容器中配伍时发生可见或不可见的物理或化学方面的变化，如出现沉淀或变色，或产生新的成分，导致药物疗效降低、消失或产生新的毒性。 3 药物相互作用与配伍禁忌的区别 4 药物相互作用分类 按作用机制分类： 药动学相互作用 药效学相互作用 按类别分类： 药物-药物相互作用 化学药-天然药物相互作用 生物制品-药物相互作用 食物-药物相互作用 药物-检验值影响 疾病-药物相互作用 4 药物相互作用分类(续) 药效学的相互作用 受体 药效作用靶点 药动学的相互作用（ADME ） 吸收过程（P-gp） 分布（P-gp；OATP；BPB） 代谢（CYPs；UGT；GST；MT） 排泄（P-gp；OATP；OCT） 5 药物相互作用重大历史事件回顾（1980s） 阿司咪唑和特非那定 20世纪80年代上市的非镇定抗组胺药 报告了近百例因心脏毒性而致死事件 研究表明这类药物能关闭心肌钾离子通道并延长动作电位，使QTc延长，最终发生尖端扭转型室性心律失常。 特非那定是前药，代谢为非索非那定发挥作用，后者无不影响QTc 阿司咪唑及其代谢物对QTc都有影响，毒副作用更强 FDA将特非那定（1998年）停用，1999年强生在全球停用阿司咪唑。 5 药物相互作用重大历史事件回顾（续） 米贝地尔(mibefradil) 是一个典型的因广泛而严重的药物相互作用而撤市的药物。 于1998年7月被罗氏药厂撤市，上市时间仅11个月。 米贝地尔是一个强效CYP3A4和CYP2D6 抑制剂，导致β受体阻滞剂如普萘洛尔、纳多洛尔和缓释美托洛尔代谢受阻；也可以抑制环孢素、奎尼丁、特非那定、阿司咪唑、西沙比利、辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的代谢，显著增加药物毒性。 5 药物相互作用重大历史事件回顾（续） 氟尿嘧啶和索立夫定(sorivudine) 1993年日本发生了5-氟尿嘧啶和索立夫定药物相互作用的事件，导致15名合并带状疱疹感染的癌症患者死于中毒，其中3例死于5-FU的前体药物替加氟。 后研究证实，索立夫定在肠道菌群作用下代谢为 BVU，BVU经体内二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢为二氢-BVU，二氢-BVU能与DPD不可逆的结合而致酶失活。 DPD是尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-FU分解代谢的限速酶，将代谢为无活性的二氢氟尿嘧啶，DPD失活导致5-Fu蓄积中毒，表现为严重的骨髓抑制、肠黏膜萎缩、白细胞和血小板减少、带血腹泻等中毒症状。 5 药物相互作用重大历史事件回顾（续） 拜斯亭事件 拜斯亭（西立伐他汀）是拜耳公司于1997年推出的降胆固醇药物 西立伐他汀能导致横纹肌溶解症，特别是与吉非贝齐合用时。尽管说明书中警告西立伐他汀禁止与吉非贝齐合用，美国报道的31宗与拜斯亭有关的命案中，仍有12宗同时合用了拜斯亭和吉非贝齐。 拜耳制药公司于2001年8月将该药全面撤出市场。 西立伐他汀体内经CYP3A4 代谢后，经UGT1A1催化与葡萄糖醛酸结合排泄，CYP3A4抑制剂都能显著升高西立伐他汀的血药浓度。而吉非贝齐是UGT1A1的强抑制剂，能显著减慢西立伐他汀的体内消除过程。 6 药物相互作用分级 7《药物相互作用基础与临床》 临床建议（APC）： 避免合用（avoid，A） 谨慎合用（precaution，P） 可以合用（coadministration with caution，C） 证据分级（REAC）： 随机研究资料（Randomized trial, R） 理论推测（extrapolation based on theory, E） 动物试验或体外研究（animal or in vitro laboratory experiments, A） 个案报道（case reports, C） 7《药物相互作用基础与临床》（续） 二、临床常见药物相互作用解析 三、关于药物相互作用的问题和思考 1 试验设计对研究结果的影响 （参考《药物相互作用基础与临床》相关章节） 虽然是临床研究，但是有些研究存在试验设计上的缺陷，导致结果的可信度打折： 利福平诱导试验； 红霉素抑制试验； 华法林的稳态试验与单剂量试验的结果讨论； 2 体内和体外研究不