关注抗真菌治疗药物相互作用课件.ppt

* 关注抗真菌治疗的药物相互作用 上海交通大学医学院附属瑞金医院 重症医学科 瞿洪平 药物相互作用和药物不良事件Drug–drug interactions (DDIs) and adverse drug events (ADEs) DDIs特点 作用方式：药物之间的PK/PD（增加和拮抗药效学） 影响因素：药物代谢途径、代谢器官、药物蛋白结合率等 作用后果：增加一方或双方药物的毒性或降低疗效 DDIs与ADEs 院内2.6–5% ADEs 与 DDIs 相关 抗真菌药物DDIs 引起ADEs 的资料缺乏 Leape LL. Systems analysis of adverse drug events: ADE Prevention Study Group.JAMA 1995; 274: 35 药物相互作用和系统性抗真菌药 药物相互作用 部位：胃肠道、肝和肾 涉及肠吸收，肠道和肝脏代谢，肾脏滤过和排泄等过程 原因：pH值改变、离子络合作用、膜转运蛋白和生物酶干扰 系统性抗真菌药 多烯类：两性霉素B和脂质体 三唑类：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑 棘白菌素类：卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净 Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243 两性霉素B的药物相互作用 Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243 药物 注释 环孢素 他克莫司 氨基糖苷类抗生素 - 肾毒性 - 建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测 - 考虑肾毒性较小的AMB剂型或其他抗真菌药 噻嗪类和袢利尿剂 糖皮质激素 - 体液和电解质紊乱 - 建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测 地高辛 增加心脏自律性和抑制钠-钾泵 AMB导致的低钾血症 5-氟胞嘧啶 骨髓抑制 AMB减少5-氟胞嘧啶经肾脏清除 三唑类的药物相互作用 唑类的药代动力学特性（PK） 吸收 分布 代谢 清除 氟康唑 吸收好 生物利用度90% 线性PK 低亲脂性 高水溶性 最少经CYP代谢 肾脏清除 半衰期: 30h 伊曲康唑 pH依赖性 （剂型之间存差异） 高亲脂性 低水溶性 经CYP3A4代谢 活性代谢底物：羟基伊曲康唑 半衰期： 伊曲康唑: 64h 代谢底物: 56h 伏立康唑 吸收好 生物利用度: 96% 非线性PK 亲脂性 水溶性有限 经CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代谢 清除半衰期: 6-12h 泊沙康唑 生物利用度: 8-47% 亲脂性 水溶性有限 不经CYP酶代谢 半衰期: 35h 经UGTs葡萄苷酸化 UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶 Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854 唑类药物相互作用与细胞色素P450酶 CYP3A4、2C9、2C19同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关 细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂 Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39 唑类药物相互作用的其它机制 P糖蛋白 ATP依赖性的转运蛋白，促进药物从肠道排泄 存在于肝脏、肾脏、胰腺、小肠、结肠、肾上腺、脑、睾丸 许多药物相互作用同时与CYP3A4和P糖蛋白转运系统有关 尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶 (UGTs) 亲水性容易排泄 泊沙康唑经UGTs代谢 Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854 与免疫抑制剂的药物相互作用 作用机制和临床反应 环孢素、他克莫司和西罗莫司代谢途径 经CYP3A4代谢 P糖蛋白的底物和抑制剂 唑类对免疫抑制剂作用后果 ↑免疫抑制剂的血药浓度 ↑药物副作用的发生 过度免疫抑制和毒性：肾毒性、神经毒性 Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854 Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information. 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 环孢素 ↑ 环孢素 AUC (92%), Cmax (60%), Cmin (157%) ↑ 环孢素 血药浓度 ↑ 环孢素 AUC (1,7 fold) ↑环孢素 血药谷浓度 他克莫司 ↑ 他克莫司 血药浓度 (5 fold) ↑ 他克莫司 血药浓