地尔硫卓手性中间体合成进展-生物加工过程.pdfVIP

第７卷第３期 生　物　加　工　过　程 Ｖｏｌ．７Ｎｏ．３ ２００９年５月 ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｐｒｏｃｅｓｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｍａｙ２００９ 地尔硫卓手性中间体合成进展 潘　江，许建和，叶　勤 （华东理工大学　生物反应器工程国家重点实验室，上海 ２００２３７） 摘　要：地尔硫卓是重要的心血管药物，在其分子结构中含有２个手性中心，可产生４个立体异构体，其中只有 （２Ｓ，３Ｓ）异构体具有药理活性，因此其立体选择性合成具有很大的挑战性。研究人员采用多种方法合成单一构 型的地尔硫卓手性中间体，其中包括化学拆分、化学不对称合成以及化学 酶法合成等方法。对地尔硫卓手性中间 体的制备方法进行了综述。 关键词：地尔硫卓；手性中间体；拆分；不对称合成；化学 酶法合成 中图分类号：ＴＱ０３；Ｑ５５６；Ｑ８１４　　　　文献标志码：Ａ　　　　文章编号：１６７２－３６７８（２００９）０３－０００９－０７ Ａｄｖａｎｃｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｃｈｉｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｆｏｒｄｉｌｔｉａｚｅｍ ＰＡＮＪｉａｎｇ，ＸＵＪｉａｎｈｅ，ＹＥＱｉｎ （ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＢｉｏｒｅａｃｔｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＥａｓｔＣｈｉｎａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２３７，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｉｌｔｉａｚｅｍｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｏｒｏｎａｒｙｖａｓｏｄｉｌａｔｉｎｇｄｒｕｇａｎｄｃｏｎｔａｉｎｓｔｗｏｃｈｉｒａｌｃｅｎｔｅｒｓｗｈｉｌｅｏｎｌｙ ｔｈｅ（２Ｓ，３Ｓ）ｉｓｏｍｅｒｈａｓｔｈｅｄｅｓｉｒｅｄａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍａｎｙｍｅｔｈｏｄｓｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｈｅ ｓｉｎｇｌｅｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｏｆｔｈｅｃｈｉｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃｈｅｍｉｃａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｃｈｅｍｉｃａｌａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅ ｓｉｓａｎｄｃｈｅｍｏｅｎｚｙｍａｔｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｓｅｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｄｉｌｔｉａｚｅｍｉｎｔｅｒｍｅ ｄｉａｔｅｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｄｉｌｔｉａｚｅｍ；ｃｈｉｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ；ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ；ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｃｈｅｍｏｅｎｚｙｍａｔｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 　　手性化合物在医药中占有很大的比例，手性药 通常单一构型对映体的制备方法可分为３大 ［１］ 物市场发展非常迅速 。由于生物体内是一个不 类：１）以外消旋混合物为起始原料，使用手性拆分 对称的手性环境，因此手性药物的不同异构体之间 试剂生成非对映的复合产物，进而通过简单的物理 在药理活性、毒副作用以及药代动力学等方面往往 方法对产物进行分离，获得单一构型的非对映体， 存在显著差异。１９９２年美国食品与药物管理局 经进一步化学转化可再生得到光学纯的单一对映 （ＦＤＡ）规定，消旋体手性药物的２个对映体必须分 体；２）直接使用单一构型的手性原料进行化学合 别提供详细的生理活性和毒理数据，不能作为相同 成；３）以潜手性的化合物为原料，使用手性催化剂， 物质对待。其他许多国家的药政部门对手性药物 催化不对称合成单一构型手性化合物。 的开发也做出了类似规定。因此，研究采用恰当合 心血管药物地尔硫卓（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）是２０世纪７０ 理的方法高效制备单一构型的手性药物前体或中 年代开发的苯并硫氮卓类钙离子通道阻滞剂，属于 间体，对于手性药物的开发具有十分重要的意义。 非二氢吡啶类钙离子拮抗剂［２］，用于室上性心律失 收