药理学g11-2第二节 肽类激素课件.pptVIP

第二节　肽类激素　 Peptide Hormones 肽类激素 由氨基酸通过肽键联接而成 –最小的肽类激素可由三个氨基酸组成 如促甲状腺激素释放激素（TRH） –多数肽类激素可由10个，几十个或乃至上百及几百个氨基酸组成 肽类激素的分泌 主要分泌器官 –丘脑下部 –脑垂体 在其它器官中也发现肽类激素 –如胃肠道、脑组织、肺及心脏 –多数处于研究阶段 分类 ..按分子量大小分 –(分子量＜5000)..多肽激素 –(分子量 5000)..蛋白质激素 生产 ..用脏器为原料提取 –大分子量的蛋白质激素，目前只能依靠天然来源 ..用全合成法制得 –20肽左右的多肽激素全合成法则越来越重要 ..如降钙素 研究动态 ..现在正设法用基因工程的技术来生产 –天然来源很少，全合成又十分困难的多肽激素 表示方法 ..一级结构式 –将氨基酸的英文名缩写 ..自左至右排列 –左为氨基末端（N-末端） –右边为羰基末端（C-末端） ..环状结构 –可通过肽键或通过半胱氨酸巯基成二硫键而环合 –从环状接头的氨基酸为第一个氨基酸 结构中的特殊基团与理化性质 ..碱性或酸性 –碱性氨基酸 ..分子中会有游离氨基、胍基 –酸性氨基酸 ..分子中会有羧基、羟基、巯基 结构中的特殊基团与理化性质 ..与金属离子螯合的倾向 –有巯基、酚羟基… 鉴定方法 ..表现出紫外吸收、用于鉴定 –氨基酸形成肽键之后分子中的苯环（如Tyr）、杂环（如Trp，His） ..天然氨基酸是L-构型，多肽激素有旋光性 一般性状 ..室温条件下，纯品多肽或合成物稳定 ..寡肽在水中有一定溶解度 –分子量大的多肽在水中通常不溶，但能形成溶胶，可通过调节pH使其增加溶解度 ..水溶液中多肽激素药物稳定性较差 给药方式 ..不作口服用药 –多肽激素药物在胃肠道中难以吸收 –且会受酶的作用而失活 常用的多肽类药物 ..胰岛素* 降钙素* ..绒促性素 促黄体激素 ..释放素缩宫素 后叶加压素 ..促皮质素 生长激素 胰岛素 ..Insulin –分子量5807.69 ..（分子量 5000) 牛胰岛素结晶 来源 ..不同种族动物（人、牛、羊、猪等）Insulin分子中的氨基酸种类稍有差异 ..猪的与人的Insulin最为相似，仅B链C-末端一个氨基酸的差别 –猪的末端为Ala –人的为Thr 结构 Insulin由A、B两个肽链组成 A链有21个氨基酸，B链有30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。通过两个二硫键，使A、B两链连接起来。此外A链尚存在一个二硫键。 结构 ..人胰岛素（Insulin Human）共16种51个氨基酸组成 –A链有11种21个氨基酸 –B链有15种30个氨基酸 结晶胰岛素 ..与氯化锌形成结晶胰岛素的金属蛋白复合物 –Zn2+与6个Insulin分子组成的结晶 –随pH变化成不同的晶型 –在水溶液中又解离成单体而起作用 长效胰岛素 ..自由羧基能与鱼精蛋白或组蛋白等碱性蛋白形成分子量更大的复盐 –在水中的溶解度降低 –作用持续时间长可制成长效制剂 理化性质 ..1，酸碱性 ..2，稳定性 酸碱性 ..典型的蛋白质性质 –两性 –等电点pH 5.35~5.45 –在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶 –因为在Insulin分子的51个氨基酸组成的肽中，有6个自由羧基及两个自由碱基，它们与酸、碱都可成盐， 稳定性 ..在微酸性（pH2.5~3.5）中稳定 –注射用偏酸水溶液 –在室温情况下保存不易被降解 –但冷冻下由于会有一定程度的变性，生物活性有所下降 ..在碱性溶液中及遇热不稳定 发现 ..1926年首次从动物胰脏中提取得到Insulin结晶 ..1955年阐明其全部氨基酸序列的一级结构 全合成 ..“世界上第一次用人工方法合成的蛋白质已经于1965年在中华人民共和国诞生了,…是我国科学工作者…在理论科学研究方面争得的一项世界冠军…它标志着人工合成蛋白质的时代已经开始。” –《科学通报》17卷3期1966年 生物合成 ..Insulin由胰脏β-细胞受内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素（Glucogon）等的刺激而分泌的一种蛋白质激素 –胰岛素原(84个氨基酸的长链多肽) ..生成Insulin，进入血液而起作用 ..同时生成没有作用的C链 Proinsulin链断裂生成Insulin及C链 活性和应用 ..在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物 ..与其它药物如三磷酸腺苷（ATP）辅酶A制成复合制剂用于治疗消耗性疾病 机制-调节糖代谢 ..Insulin受体存在于各种细胞膜上 ..Insulin与受体结合后抑制苷酸环化酶活性