阿哌沙班的合成工艺研究-pharmacodiacom.pdfVIP

23 5 Vol. 23 No. 5 p． 385 第 卷 第 期 中 国 药 物 化 学 杂 志 2013 10 115 Chinese Journal of M edicinal Chemistry Oct. 2013 Sum 115 年 月 总 期 文章编号:1005 － 0108 (2013)05 － 0385 － 05 阿哌沙班的合成工艺研究 * ， ， ， 陶海燕 米斌 郭国贤 宫平 ( ， 110016) 沈阳药科大学制药工程学院 辽宁沈阳 : 。 ， 、 、 、 3 摘 要 目的研究阿哌沙班的合成工艺 方法 以环戊酮肟为原料 经重排 双氯取代 缩合 亲核取代 步反 3- -4- -1-(4- )-5 ，6- -1H- -2- (5 ); ， 应得到关键中间体 吗啉 基 硝基苯基 二氢 吡啶 酮 再以对甲氧基苯胺为起始原料 Japp-Klingmann 2- -2- ［2-(4- ) ］ (6); 5 6 1， 经 反应得到中间体 氯 甲氧基苯基 腙 乙酸乙酯 中间体 与中间体 经过 3- 、 、 、 、 、 6 。 偶极环加成 脱吗啉基 还原 酰胺化 环合 胺解 步反应得到目标化合物 结果与结论 目标化合物的结 1 H-NM Ｒ、M S 。 32. 5% ( )。 ， 、 构经 谱确证 总收率达 以环戊酮肟计 与文献报道的工艺相比 该路线原料易得 操 、 、 ， 。 作简便 条件温和 收率较高 有利于工业化生产 : ; ; a ; 关键词 阿哌沙班 抗血栓 Ⅹ 因子直接抑制剂 合成工艺 中图分类号:Ｒ914 文献标志码:A (apixaban ，1) 1-(4 - 、 、 、 阿哌沙班 化学名称为 甲 反应时间长 后处理麻烦 操作不方便 总收率低 )-7- -6- ［4 -(2- -1- ) ， 。 氧基苯基 氧代 氧代哌啶 基 苯 等问题 不适合工业化生产 本文以环戊酮肟为 ］-4 ，5 ，6 ，7- -1H - ［3 ，4 -c ］ -3- ， ， 基 四氢 吡唑 吡啶 甲酰 起始原料 在参考文献路线的基础上 针对文献 ， - ［4］ ( 、 胺 是由百时美 施贵宝公司和辉瑞公司联合开发 报道的路线反应条件苛刻 在强酸 高温下合 a ， 11)、 ， 的新型Ⅹ