单克隆抗体制剂的最新进展-河北师范大学学报.pdfVIP

( ) 第 28 卷 第 5 期 河北师范大学学报 自然科学版 Vol . 28 No . 5 2004 年 　9 月 Journal of Hebei Normal University (Natural Science Edition) Sep . 2004 单克隆抗体制剂的最新进展 1 1 2 1 1 1 霍晨敏 , 　朱 　昀 , 　孙进伟 , 　吴立柱 , 　沈银柱 , 　黄 占景 ( 1. 河北师范大学 生命科学学院 ,河北 石家庄 　0500 16 ; 2 . 北京安波特基因公司 ,北京 　102206) 摘 　要 :杂交瘤技术建立以来 ,单抗研究走过了漫长而又曲折的历程 ,分子生物学的发展使单抗从诊断工 具变为有效的治疗药物. 近时期 ,单抗作为治疗制品有了迅速的发展 ,其在生物技术治疗药物的研究开发中占 有重要地位. 主要阐述了单克隆抗体人源化 、核素耦联特异性抗肿瘤抗体 、单克隆抗体导向药物 、单克隆抗体 生产技术 、治疗用单抗制剂等 5 个方面的最新进展. 关键词 :单克隆抗体 ; 放射免疫治疗 ; 免疫偶联物 中图分类号 :Q 813 . 2 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 (2004) 0505 1905 ( ) 单克隆抗体 mAb 指来自一个淋巴细胞的单克隆杂交瘤细胞株所分泌的、针对同一抗原决定簇的 抗体. 基本的过程包括 :给小鼠注射一种抗原 ,它可以被免疫系统识别 ,从而诱导小鼠的淋巴细胞产生相 应抗体 ;然后 ,在培养基中融合小鼠的淋巴细胞和小鼠骨髓瘤细胞 ,产生杂交瘤细胞 ,经过筛选分离出单 个杂交瘤细胞 ;再使单个杂交瘤细胞扩增 ,最后分离 、纯化抗体. 单克隆抗体作为诊断剂或检测剂 ,过去 20 年内在医学和生物学领域得到了广泛应用 ,近年来其作为治疗剂又再度成为生物技术药物领域最引 人注 目的研究热点. 笔者将对单克隆抗体人源化 、核素耦联特异性抗肿瘤抗体 、单克隆抗体导向药物 、单 克隆抗体生产技术 、治疗用单抗制剂等方面的最新进展进行介绍. 1 　人源化单克隆抗体和全人单克隆抗体 由传统方法产生的是纯粹的小鼠单克隆抗体 ,它使患者产生免疫排斥反应 , 因此 ,用于人体治疗有 很多不利因素. 例如 :在人体内半衰期短 ,因而给药次数多、剂量大. 更重要的是 , 鼠免疫球蛋白会使机体 产生人抗鼠抗体反应 ,导致鼠抗体在人体内快速清除而使治疗无效 ;另一方面 , 鼠抗体可能引起严重过 敏反应 ,因此应考虑去除 mAb 的免疫原性而保留其免疫反应性. 理想的方案是 mAb 只包含人的氨基酸 序列 ,无鼠的氨基酸成分 ,该技术易大量生产而不需要复杂的分子生物学技术. 为了克服鼠源性抗体的免疫排斥反应 ,科学家研究各种各样的技术使小鼠的抗体人源化 ,即用人的 组分取代小鼠单克隆抗体抗原结合区以外的部分. 例如 :利用遗传工程的方法 ,用人源蛋白尽可能多地 、 有选择地取代小鼠抗体 ,包括大部分抗原结合区. 1975 年以来 ,负责抗体生成的基因大多已被识别 ,现 已可能在抗体生成细胞系中用人基因取代相应的小鼠基因 ,这些取代与氨基酸序列的相应改变 ,使抗体 蛋白发生精细变化 ,从而改变其生物学效应. 上述努力的初步结果是产生嵌合抗体 ,抗体恒定区变为人 序列 ,而仍保留鼠可变区. 最近研究人员已可能把人序列插入越来越多的可变区部分. 目前通常只有直 ( ) 接接触靶抗原的抗体部分互补决定区 CDR 仍为小鼠的 , CDR 仅 占整个抗体分子的 5 % 以下. 改变 CDR 序列从而改变 CDR 的三维构象 ,往往减弱抗体对抗原的亲和力 , 即使如此 ,人源化 mAb 的靶亲和 力几乎总是比鼠源性 mAb 弱 ,但是为减弱免疫原性做出这种牺牲通常是值得的. 人源化 mAb 基本上解决了鼠抗体的最重要问题 ———免疫原性 ,但是生物技术界对它并不完全满 意 ,因