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丰原药业 丰原药业 * * CMC研发技术要求热点探讨 医药开发部 时间：二0一二年十一月 丰原药业研发专题培训 * * 学习提纲 前言 1 技术要求概述 2 1 结语 3 * * 自28号令2007年10月1日实施以来，CDE对药学研究（CMC）的深度和广度不断延伸，并在不断与国际全面接轨。 目前，我们的研发能力还相对较弱，如何提升我们的研发理念，并不断强化我们的研发水平，是摆在我们面前的巨大挑战。因此，我们需要不断学习、跟踪国家最新的技术要求。 前言 * * 结合当前的CMC研发技术热点及动态，选择了金属残留、晶型、溶出度、玻璃包材相容性、过滤器相容性等项目，共同探讨学习,以期获得抛砖引玉的作用。 前言 * * 学习提纲 前言 1 技术要求概述 2 1 结语 3 * * EMA/CHMP对金属催化剂残留按风险级别进行分类管理： 第1类金属：具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性及其他显著毒性。 1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir、Rh、Ru、Os 1C亚组：Mo、Ni、Cr、V 一、金属残留 * * 第2类金属：具有低的安全性担忧。潜在的毒性较低。 Cu、Mn等 第3类金属：安全担忧最小。无明显毒性。 Fe、Zn等 限度控制： 允许日接触量（permitted daily exposure PDE） 浓度限度（Concentration Limits） 一、金属残留 * * PDE和浓度限度表 一、金属残留 * * 思考? 残留溶剂(ICH) 外购原料(包括化工中间本)的工艺延伸 一、金属残留 * * 固体物质是由分子有序或无序的排列或堆积构成。当一种化合物分子存在两种或多种固体物质的排列或堆积方式时，被称为存在多晶型现象。 自上世纪80年代起，固体药品中的多晶型现象时有报道。晶型药物研究已成为继手性药物研究之后的国际药学新的科学研究热点，并形成了药学未来发展的重要科学方向。 多晶型除存在于化学药品中,也同样存在于生物药和中成中。 二、晶型 * * 化合物的不同晶型物质状态，可以有相同或完全不同的物理性质和化学性质。 不同的晶型会导致不同的药物理化性质和安全有效性，如溶出度、稳定性、生物利用度、生物等效性、不良反应等。 临床热点的晶型药物有： 硫酸氢氯吡格雷、阿托伐他汀钙、恩替卡韦、阿德福韦酯、缬沙坦、伊班膦酸钠等。 伊班膦酸钠晶型种类最多的药物，已经发现30种不同的晶型。 二、晶型 * * 晶型与专利： 我国现行专利法给予晶型以专利保护，在中国申请药物晶型专利最多的国内单位分别为中国医学科学院药物研究所、天津药物研究院、上海医工院。 在中国申请药物晶型专利最多的外国企业为GSK、MSD、Pfizer 。 二、晶型 * * 二、晶型 7 53 多奈哌齐 6 73 恩替卡韦 9 93 非布司他 11 133 硫酸氢氯吡格雷 5 40 桂哌齐特 6 83 阿德福韦酯 7 81 文拉法辛 8 83 阿托伐他汀钙 晶型（件） 总数（件） 名称 常用药物的专利保护和晶型专利 * * 近日，CDE发布了普通口服制剂溶出度试验技术指导原则（初稿）。参考美国FDA指导原则编写。 根据溶解度和生物膜通透性，应用生物药剂学分类（BCS）： 1、高溶解度-高通透性药物 2、低溶解度-高通透性药物 3、高溶解度-低通透性药物 4、低溶解度-低通透性药物 上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性。 三、溶出度指导原则 * * 体内-体外相关性 溶出曲线 6片（粒）？12片（粒）？ 生物等效性的豁免 三、溶出度指导原则 * * 不同的玻璃材质,低硼、中性、硼硅、高硼、钠钙 不同的药物pH值 胶塞相容性 国家局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知 食药监办注[2012]132号 “对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择121℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。” 药品包装材料与药物相容性试验指导原则 (YB 四、玻璃包材相容性 * *