胆碱能药物 乙酰胆碱的作用.ppt

* 乙酰胆碱的作用 传 出 神 经 植物神经系统 （自主神经系统） 运动神经系统 交感神经 副交感神经 化学递质 –躯体神经 –交感神经节前神经元 –全部副交感神经 AChE Receptor E 乙酰胆碱的合成和代谢 胆碱受体作用机理 胆碱能神经系统用药分类 拟胆碱药 抗胆碱药 ?? 作用于 –胆碱受体 –乙酰胆碱酯酶 胆碱受体分类 M-胆碱受体 N-胆碱受体 *毒蕈碱型受体 -对毒蕈碱（Muscarine）较敏感 *位于副交感神经节后纤维所支配的 效应器细胞膜上 *烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感 *位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上 松弛骨骼肌 神经肌肉接头 N2 治疗高血压 治疗早老性痴呆 释放乙酰胆碱 神经节 N1 N 缺乏特异性配基 孤儿受体 大脑 M5 缺乏特异性配基 抑制钙离子通道 腺体和平滑肌 M4 治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁 治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜 血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加 腺体和平滑肌 M3 治疗心动徐缓性心率失常 有可能用于治疗冠心病和心动过速 引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢 中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织 M2 治疗消化道溃疡 治疗早老性痴呆 与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌 大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体 M1 M 拮抗剂药物作用 激动剂药物作用 生理功能 分布 受体 1 第 节 拟胆碱药 胆碱受体激动剂 完全拟胆碱药 M胆碱受体激动剂 N胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的结构修饰 乙酰氧基 亚乙基桥 季胺盐 乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加。 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低 Bethanechol Chloride 季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基：则呈现抗胆碱作用 “五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性。 胆碱受体激动剂 氯贝胆碱 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 结构和化学名 性 质 S（+）＞R（-） 对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响 氯贝胆碱 作用 M胆碱受体激动剂 –对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 –对心血管系统几无影响 ??作用较乙酰胆碱长 –不易被胆碱酯酶水解 用 途 胃肠道或膀胱功能异常 –手术后腹气胀 –尿潴留 –其他原因 拟胆碱药物的构效关系 常见的胆碱受体激动剂 卡巴胆碱 毛果芸香碱 毒蕈碱 醋克利定 胆碱酯酶抑制剂 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 –延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药 –治疗重症肌无力和青光眼 –新近用于抗老年性痴呆 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的失活 被乙酰胆碱酯酶催化,水解为胆碱和乙酸而失活 酶的复活 可逆性抑制剂 不可逆性抑制剂 酶的老化 乙酰胆碱酯酶复活剂 + + 碘解磷定 溴新斯的明 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 性质： 酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量 用途： 1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等 2.副作用可用阿托品对抗 氢溴酸加兰他敏 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。 石杉碱甲 可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。 多萘培齐 乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症 2 第 节 抗胆碱药 M胆碱受体阻断剂 莨菪生物碱 阿托品 山莨宕碱 东莨菪碱 丁溴东莨菪碱 合 成 类 溴丙胺太林 N1胆碱受体阻断剂 N2胆碱受体阻断剂 美卡拉明六甲溴铵 中枢 外周 氯唑沙宗 去极化型 非去极化型 氯化琥珀胆碱 苯磺酸阿曲库铵 泮库溴铵 历史 1831 1880 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) 历史悠久的药物 分 离 阐明结构 硫酸阿托品 M胆碱受体阻断剂 1 2 3 4 5 6 * 莨菪醇(托品) 有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 叔 胺 碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色 莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸) Vitali反应； 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4. 用 途 对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。 酯 键 p