清洁验证包括.PPT

药品生产过程的污染 GMP认证时卫生重点： 1、具有厂房、设备、容器等的清洁及保养规程，有实施 中的完整记录 2、不同洁净服的工作服有不同的要求，并且不得混用， 工作服清洁方法、清洗周期、灭菌保管和更换时间 均有书面规定，并有记录 3、生产人员的健康档案完整齐全，有定期体检的记录。 清洁的概念 法规对清洁验证的要求及其背景 清洁方法 清洁规程 清洁剂的选择原则 清洁验证合格标准 取样与取样方法的验证 清洁验证的实施 一、清洁的概念 清洁 指通过有效的清洗手段将生产设备中残留的原辅料、微生物及其代谢产物除去的方法。 清洁效果的评价 设备中各种残留物（原辅料、微生物及其代谢产物）的总量降低至不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。 清洁的目的 防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定的要求的事故或污染。 FDA历来的检查重点： 要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备 清洗维护不当或防尘管理不当，FDA 检查官曾十分注意检查 卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药 物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问 题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已 从市场上撤回了大量的药品。 有一位幼儿教师，怀抱着一名2小时前注射过青霉素钠的婴 儿，孩子的一泡尿撒在了幼儿教师的手臂上，1分钟后该名幼 儿教师呼吸困难、面色苍白、心慌气短，不一会就呈现昏迷状 态，经医生诊断为青霉素过敏。 FDA加强对进口原料供应商的检查： 1992 年，FDA 对一家海外原料药生产厂发出了进口警 告，该工厂使用同一设备生产强力甾体类物质和非甾体类物 质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA 认为交叉污染的可 能性很大，对公众的健康造成了严重威胁。该工厂仅在FDA 检查时开始清洗验证工作，FDA 在检查时认为该清洗验证不 当。理由之一是：工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据。 但是用TLC 法检验洗涤水之后，找到了设备中还残留了前一 产品生产过程中的副反应物质和降解物质的证据。 实例：2007年的上海华联事件 上海华联制药厂生产的注射用甲氨 蝶呤、注射用盐酸阿糖胞苷中因污染 硫酸长春新碱，部分白血病患者鞘内注射后，发生神经受损、下肢无力、 尿潴留等不良事件。  二、良好的清洁结果的重要性 降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命 三、污染物的来源 1、原料（活性成分） 这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余物，因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带来严重的后果。 2、活性成分的降解产物 可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药理作用，或毒副反应增加。 3、辅料： 辅料中应重点考虑的是色素及矫味剂，但有其它辅料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅料的降解产物也不容忽视。 4、清洁剂： 清洁剂残存,并在设备清洁及清洁验证时也应重点考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还应考虑验证时选哪一成分作参照。 5、微粒污染： 微粒污染可能使成品中存在斑、点、块、纤维等外观问题，在设备清洁时应考虑去除，但清洁验证时常忽略这一问题 6、微生物污染： 应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等致病菌。其它细菌若大量存在也应重视。口服制剂的微生物污染也越来越受到重视。 7、热原污染： 目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。 8、消毒剂： 在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能对设备造成的污染。 9、润滑剂： 许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用润滑油，最好使用食用级的润滑油，因为它们有泄漏甚至与药品接触的可能。 10、环境中存在的尘埃： 在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各种污染物，有时甚至是活性成分。 11、与设备有关的污染： 密封垫、包材、镀层脱落物、金属屑都可能产生污染。维修保养中产生的污染物也应考虑。 12、残留的冲洗水 四、清洁作用的机理 去除设备表面残余物的方法有多种，其作用机理可概括为： 机械作用 溶解 去污 化学反应 清洁程序的每一步骤都有可能包括这四种机理中的一种或多种 机械作用：即用机械力去除设备表面的残余物，包括刷、吸及水流冲  洗。用高压水流喷射设备表面，清洗效果很好，它可以清 洗到其它方法难以到达的部位。用超声波清洗小件器具也 是很有效的方法。 例: