肿瘤血管靶向治疗.ppt

晚期肿瘤血管不丰富，处于严重缺氧状态，并有大量的坏死区域，这使得晚期肿瘤依赖血管生成的程度低 * 1使血管短暂的“正常化”，提高了氧浓度，增加了肿瘤细胞对放射治疗的敏感性，并且还通过抑制放射性治疗后VEGF浓度升高来达到抑制肿瘤再生长 2使肿瘤血管“正常化”，所以使得化疗药物能到达肿瘤内部，从而促进肿瘤细胞的死亡 * * 载体部分可以是抗体，也可以是多肽，它选择性靶向于相对正常组织内皮细胞表达上调的肿瘤内皮细胞标志物 * 它是一种分子大小约为47 kD的跨膜单链糖蛋白，由295个氨基酸组成，其中有32个是分泌的信号肽，成熟的263个氨基酸分为三个区域：胞外区(1-219)、跨膜区(220-242)和胞质区(243-263)，其中胞外区呈亲水性，经研究证实只有此段有凝血活性， * 小分子VDAs ( smallmolecule VDAs) 小分子VDAs不能特异地定位于肿瘤内皮,而是利用肿瘤内皮和正常组织内皮的差异而实现其选择性;作用机制是断裂迅速增殖的、未成熟的依赖微管骨架来维持细胞形态的血管内皮细胞 配体靶向VDAs的基本结构 靶向分子 连接 效应分子 靶向分子 类别 肿瘤血管标志物 血管生成和修复分子 VEGF受体 VEGF:受体复合物 前列腺特异性膜抗原(PSMA) CD44相关抗原 (TES-23) 纤连蛋白ED-B区 胶质原IV HUIV26抗原决定簇 内皮唾液酸蛋白(Endosialin) Endoglin(CD105) 基质金属蛋白酶(MMP2、MMP9) 黏附分子 血管细胞黏附分子1(VCAM-1) 整合素αVβ3 选择蛋白(E-selectin) 血栓形成因子 磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine) 组织因子(Tissue factor) EG3287 VEGF165 VEGF121 Haiyan Jia等基于VEGF165与NRP1结合的核心区域设计出短肽EG3287 Effects of peptides derived from VEGF-A165 exons 7 and 8 on VEGF-A165 binding to neuropilin 类似蛋白 Tuftsin(TKPR) ATWLPPR 效应分子 类别 效应因子 凝血始发因子 组织因子 毒素 白喉毒素(Diphtheria toxin) 蓖麻毒素(Ricin) 白树毒素(Gelonin) 细胞毒性药物 阿霉素(Doxorubicin) 新制癌菌素(Neocarzinostatin) 细胞因子 IL-2 IL-12 TNF-α 凋亡诱导剂 RAF-1 gene 放射性同位素 I131 Ac225 Bi213 tTF TF:组织因子(tissue factor，TF)又称组织凝血活酶(tissue thromboplastin)或组织凝血活酶因子(tissue thromboplastin factor)，即凝血因子III(factor III)，是唯一不存在于正常人血浆中的凝血因子 tTF (truncated tissue factor) 含有TF 胞外区的截短组织因子 保留与FⅦ或FⅦa结合并激活FⅩ和FⅨ的活性,但游离的tTF对FⅩ的激活能力要比完整的跨膜TF低5个数量级 1/100000 S180肿瘤组织HE染色效果图 Fig.25 H＆E staining of tumors S180 (A) tTF；(B) tTF-EG3287 A B 连接 如何连接靶向分子和效应分子？ 靶向分子 效应分子 链霉素-生物素 路途遥远 谢谢 1.自我分泌生长因子，2.对抗生长因子不敏感，3.组织侵袭与转移，4.无限复制潜力，5.维持血管的生长，6.规避凋亡 * 肿瘤长到1-2mm时，血管增生开始 * 血管生成对肿瘤的生长和转移有着重要作用。 一般情况下这两类因子处于平衡状态。 肿瘤发生时能促进血管生成因子分泌，其中最主要的是VEGF。 * * VEGF在血管生长中扮演了相当重要的角色 1刺激血管内皮细胞的增长 2遗传稳定的蛋白质 3在肿瘤的生长过程中持续性的表达 * VEGF A(简称VEGF)在血管生成中起重要作用。VEGF-A可形成同源二聚体，或与VEGF-B,PI GF形成异源二聚体。 VEGF-C,VEGF-D在胚胎和出生后的淋巴管发育中起着重要作用。 VEGF-E是一种可溶性病毒蛋白。 最近VEGF家族又增加了一个成员，从蛇毒中发现的VEGF-F * VEGFR-1主要分布在血管内皮细胞。与VEGFR-2相比，VEGFR-1与VEGF的亲和力高10倍，但不能激活内皮细胞增殖的信号。仅在胚胎发育阶段起作用 VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞和造血干细胞中。VEGF刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成