药物电离常数的测定.doc

同济大学理学院 硕士学位论文药物电离常数的测定 姓名：高军林申请学位级别：硕士 专业：分析化学 指导教师：李通化摘要 摘要 酸的电离常数在分析化学是一个用途广泛的常数，通常以ｐＫａ来表示。同样，对于药物解离值（ｐＫａ值）来说，它们在药物开发和其它有机分子制备与评价领域起着重要的作用。在１９９９年公布世界药典中，大多数药物为弱酸性或弱碱性物质，６３％药物分子离子化ｐＨ范围在２—１２之间。离子化可以增强分子的生理作用，是一个影响药物在体内吸收和分布的重要理化性质。药物分子非离子化在水中比较难溶，但它亲脂性与渗透性比较强。这个原理对于评估药物吸收、渗透、代谢和排泄具有重要的价值。因此，药物的ｐＫａ是评价药物在体内的生理作用的重要参数。 药物ｐＫａ的测定方法有电导法或电位滴定法、ｐＨ滴定与分光光度联用、毛细管电泳法与紫外联用等方法，其中比较常用的电位滴定法。目前一般实验室滴定分析采用的是人工滴定法，它是根据指示剂的颜色变化指示滴定终点，然后目测标准溶液消耗体积，计算分析结果。自动电位滴定法是通过电位的变化，由仪器自动判断终点。由于自动电位滴定法是根据滴定曲线的一阶导数确定终点，化学计量点与终点的误差非常小，准确度高，避免了人工滴定法可能因加指示剂加入量、指示终点与等当点间误差、操作者对颜色判断等的误差。 本文利用全自动滴定仪对药物的电离常数快速测定做了有关尝试。它的原理主要根据质量作用定律，在水溶液中共轭酸碱对对应浓度的关系： ｐＨ＝ｐＫａ＋ｌｏＩ（〔Ａ〕／〔Ｂ〕）。 当ｆＡ】＝〔Ｂ】，则此处的ｐＨ＝ｐＫａ，该值对应于半中和电位点的ｐＨ值，可从滴定曲线上计算机自动评估得到。这种方法比较简单，仪器可以直接对ｐＫａ进行评估，代替了一般用手工计算或用作图法求出。本文利用全自动滴定仪，通过对仪器模式与参数进行设置，实现了ｐＫａ测定的自动化，并分别对化学试剂、原料药、成品药进行了快速测定电离常数相关尝试。并认定此方法可以快速、方便、准确测定药物的电离常数。 在此基础上，开展了全自动电位滴定混合酸的组分同时测定。一般固定ｐＨ法，是采用手工控制来固定ｐＨ值，实际操作难度比较大，主要是由于ｐＨ电极漂移，造成ｐＨ值不能固定在设定的点上，造成读数误差，特别在突跃附近固定ｐＨ，漂移非常大。同时，当ｐＨ值间隔比较小时（△ｐＨ（０．１以下），手工固定ｐＨ值更是困难。 本人通过利用全自动电位滴定仪成功地完成了固定ｐＨ的滴定。主要原理是在固定终点模式下，设置固定终点为固定ｐＨ点，自动地评估设定ｐＨ点的滴定体 摘要积，这样就可以很方便地进行固定９个ｐＨ点的自动固定ｐＨ的滴定，它不仅方便，而且快速，得到的数据比较准确，同时还可以实现在△ｐＨ（０．２以下的固定ｐＨ的自动滴定。 根据在某个确定的ｐＨ点，滴定剂的滴定体积与待测酸的浓度成线性关系，对有关混合酸多个样本的滴定数据进行ＰＣＲ或ＰＬＳ进行处理与预报，相对误差在２％以下，说明自动固定ｐＨ法的滴定数据是可靠的，所用的算法是正确的。 在完成混合酸体系组分与浓度的分析之后，本文又利用固定ｐＨ法进行了混合酸体系ｐＫａ分析与计算，主要原理是基于混合酸体系滴定的数学模型，由于分布函数对ｐＨ的一阶微商（ｄＺ／ｄｐＨ）是一个有极大值的函数，用它对ｐＨ作图，会有一峰出现，在峰的极大点处ｐＨ＝ｐＫａ， 由于它是混合酸混合峰，把非负矩阵因子分析（Ｎ肝）法应用到滴定谱图解析， 从而清楚识别出各种混合酸的ｐＫａ，结果令人满意。 总之，主要工作利用全自动滴定仪（７９８ＭＰＴ瑞士万通公司），对单种药物ｐＫａ的测定和固定ｐＨ法进行混合酸的分析及混酸ｐｋａ测定进行了成功的尝试。 关健词：自动滴定药物 电离常数主成分回归非负矩阵因子分析 ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ａｃｉｄ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ａｒｅ ｏｆ ｇｅｎｅｒａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｔｈｅｓｅ ｃｏｎｓｔａｎｔｓ，ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ硒ｐＫａ（－ｌｏｇ Ｋａ）ｖａｌｕｅｓ，ａｒｅ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｏｔｈｅｒａｒｅ ａｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｏｒｇａｎｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｓｉｘｔｙ—ｔｈｒｅｅ ｐｅｒｃｅｎｔ ｏｆｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｌｉｓｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ １ ９９９ Ｗｏｒｌｄ Ｄｒｕｇ Ｉｎｄｅｘ ａｒｅ ｉｏｎｉｚａｂｌｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐＨ ２ ａｎｄ ｐＨ １ ２，ｍｏｓｔ ｏｆｗｈｉｃｈ ｉｓ ｗｅａｋ ａｃｉｄｓ ｏｒ ｗｅａｋ ｂａｓｅｓ．Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｈａｓ ａ ｐｒｏｆｏｕｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｏｔ