生物分离与纯化技术第一章.ppt

⑵工艺验证的主要形式 ①前验证是指一项工艺、一个系统、一台设备或—种材料正式投入使用前进行的、按照设定方案进行的验证。对于新品种、新设备或新工艺引进生产前一般都缺乏历史资料的积累，还不能依赖生产控制从产品检测来确保工艺的重现性和终产品的质量，这种情况下必须进行前验证； ②同步验证是指生产中某项工艺运行时进行的实时验证，以从工艺实际运行过程中获得数据确立文件的依据，从而确保某项工艺达到预定要求的活动。有关工艺运行的技术参数主要通过在线检测、抽样检测等厂段获取。 ⑵工艺验证的主要形式 ③回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实生产工艺条件适用性的验证。对一段时间积累的多批产品生产过程的相关参数进行汇总、整理和统计处理，分析偏差、故障出现趋势、找出有关变量的“最差工况条件”，观察有关变量与“最差工况条件”的逼近程度、设置参数警戒线等，以评估工艺运行和控制的状况。 ⑶工艺验证的一般要求 ①工艺验证只有在所使用的设备或设施已完成安装确认、运行确认、性能确认，具备了适当的产品质量标准且检验方法已经过验证的基础上来实施。 ②为了证明工艺的重现性和可靠性，工艺验证一般要求至少作3批连续的成功批号。 ⑶工艺验证的一般要求 ③新产品的工艺验证，指一个产品正处于从小试成功、中试放大到常规大生产的转化过程中。因此在正式验证前一些工艺参数不确定，可以先进行至少一个批号的开发批工艺验证，根据开发批验证得出的数据可以调整一些工艺参数和设备操作，为后面进行的正式验证提供可靠的数据基础。但开发批的产品必须在检验全部符合预定质量标准，且偏差得到有效的调查评估后方可释放。根据开发批验证数据修订标准工艺操作规程，得到批准后，起草工艺验证方案并实施。 ⑶工艺验证的一般要求 ④回顾性验证，此类验证适用于某一产品或生产工艺已经过一定时间的连续生产，其工艺操作及设备没有发生改变。回顾性验证也常常用于过去未经过充分的工艺验证，但现在仍在使用的生产工艺。回顾性验证的要求是收集近期生产的至少10～30批的数据进行分析评估，以证明工艺的稳定性和可控性，收集的数据至少包括以下内容：主要原辅料检验结果；所有中间体、半成品及成品质量检验结果；过程控制检验结果；偏差及整改的措施；设备的确认情况及设备的校验情况；客户的投诉；稳定性考查。 ⑶工艺验证的一般要求 ⑤根据《药品生产质量管理规范》做出评估后，在下列情况下，根据对产品质量的潜在影响做出评估后，需对工艺进行再验证。 a.工艺发生改变，生产使用的主要设备作了调整、更换或大修。 b.生产场所发生变化。 c.在产品的趋势分析中发现严重的超常现象或可能对药品的安全、性状、纯度、杂质、含量等有影响。 d.生产了一定周期后，一般周期件再验证最多小超过3年。 ⑷工艺验证的主要内容 ①关键工艺步骤的验证 ②关键工艺参数的验证 ③工艺一致性验证 ①关键工艺步骤的验证 在分离纯化过程中，每一个单元操作均需在适宜的工艺条件下进行，这些条件影响着分离纯化进行的程序和效果。将关键的工艺条件加以有效控制，就能控制产品的质量和收率，得到符合预定质量标准的产品。一般生物原料药品分离纯化生产中的关键工艺步骤包括： 有相变的步骤；改变温度或pH的步骤；多种原料的混合及引起表面积、颗粒度、堆积密度或均匀性变化的步骤。换句话说，关键工艺步骤指的是如果此步骤操作不规范，就不能得到符合预定质量特性以及杂质分布的产品，或是被污染，而以后无法再有补救的措施。关键工艺步骤不仅包括最终的成品加工步骤，还包括以下一些半成品。 ②关键工艺参数的验证 工艺参数包括物料配料比、物料浓度、操作温度、pH、压力、时间等。关键工艺参数及范围的确定，一般由熟悉工艺的技术人员根据小试的研制开发、中试生产的数据及大生产经验来确定。所有的关键工艺参数都必须验证。对于关键工艺参数的划分可考虑以下方面：质量因素，当生产操作超出此参数范围，可能会影响产品的质量；安全因素，当生产操作超出此参数范围，可能会增加安全方面的风险；环保因素，当生产操作超出此参数范围，可能会对环境方面造成负面影响；经济因素，当超出此参数操作范围，将对成本、收率造成负面影响。 ③工艺一致性验证 工艺一致性验证是指通过证明在同样工艺加工条件下多次制造的各批产品的质量指标批间差异小、从而确保工艺具有良好重复性的活动。工艺一致性验证通常有三种情况：ⅰ为取得试生产文号目的，临床试验申报前的试生产要求能够实现连续3批试生产，提供3批生产工艺一致性的数据，生产的3批制品的质量指标须达到合格标准；ⅱ为达到将试生产文号转为正式生产文号的目的，应提供两年试生产期间所用工艺加工多批产品的有关工艺参数和制品质量—致性资料； ③工艺一致性验证 ⅲ 从工艺控制的观点出发有必要确定在正常生产条件下工艺参数和产品质量指标的变