肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成基因治疗朱人敏.ppt

肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成基因治疗 血管生成与肿瘤生物学行为 肿瘤生长依赖于新生血管形成 1971年，Folkman 肿瘤生长两阶段 血管前期 血管期 血管生成——肿瘤转移关键步骤 MVD与肿瘤恶性表型密切相关 新生血管为肿瘤细胞提供转移通道 血管壁结构不完整 加快淋巴回流 MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预 后的重要指标 肿瘤新生血管生成机制 Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis Angiogenesis: A Balanced Process Activators VEGF bFGF Angiopoietin Matrix metalloproteinase COX-2 Integrins Nitric oxide Androgens and estrogens TGF-? Others Inhibitors Thrombospondin-1 Angiostatin Endostatin INF-?,?, and ? Platelet factor 4 fragment SPARC fragment TIMPS Vasostatin Tumstatin Canstatin Others 促血管生成因子 血管内皮细胞生长因子 碱性成纤维细胞生长因子 血管生成素 其他： MMP、PDGF、TGF、TNF-?、 HGF等 血管内皮细胞生长因子VEGF 5种异构体 3种酪氨酸激酶受体 促进血管内皮细胞增殖 增高血管通透性 患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标 VEGF Receptors are Variably Ubiquituous VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis 碱性成纤维细胞生长因子bFGF 155个氨基酸，18Kd 诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化 影响内皮细胞迁移，促进管腔形成 刺激内皮细胞分泌胶原酶 脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的有效指标 血 管 生 成 素Ang 4个成员：Ang1-4 2种受体：Tie-1和Tie-2(TEK) 在血管重建和稳定中起关键作用 VEGF、Ang-1、Ang-2决定血管形成方向 高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡 ?血管增生 高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2 ?血管成熟 低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2 ?血管退化 血管生成抑制因子 血管抑素 内皮抑素 其他：TIMP、PF-4、IL－12、 TSP－1等 血管抑素angiostatin 纤溶酶原水解产物 38kD ,350个氨基酸 Kringle 区是关键结构 Structure of human plasminogen Structure of angiostatinK1–4 Structure of angiostatin4:5 作 用 机 制 抑制ATP 合成酶活性 抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移 抑制内皮细胞增殖 抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移 诱导内皮细胞凋亡 抑制血管生成素的产生 内皮抑素endostatin 胶原XⅧ C末端酶切产物 20kD ,184个氨基酸 作用机制尚不清楚,可能包括 抑制Bcl-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡 抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移 抑制内皮细胞增殖 抗肿瘤血管生成基因治疗 The angiogenesis cascade EC: endothelial cell TC: tumor cell PC:parental capillary NC: new capillary 抗血管生成VS细胞毒药物 毒性低 肿瘤内血管不成熟，对药物敏感 放大效应 内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少 200余种抗血管生成药物在研究，40余种进入临床试验阶段 Anti-VEGF Rx for Liver Metastases 理想的抗肿瘤血管生成治疗 半衰期或作用时间足够长 作用广泛，对不同类型肿瘤有效 不干扰正常生理性血管生成 基因治疗——抗肿瘤血管生成治疗的飞跃 局部表达高浓度抗血管生成蛋白，疗效好 血循环中药物浓度较低，干扰正常生理性血管生成的风险小 “旁观者”效应 作用持久，避免经常注射外源性药物 具备可调控性 抗肿瘤血管生成基因治疗应用 抑制促血管生成因子的表达 导入反义基因 调控癌基因/抑癌基因 增强血管生成抑制因子的表达 导入抑制因子基因 抑癌基因增强抑制因子表达 阻断促血管生成因子作用通路 阻断VEGF作用通路 阻断Tie-2受体途径 存在的问题与挑战 人血管生成机制有待进一步阐明 需要