神经胶质瘤诱导分化治疗的研究进展.PDFVIP

丁香园电子期刊 2003 年 12 月 第二期 神经胶质瘤诱导分化治疗的研究进展 jzyxynwm 丁香园虚拟社区神经科学讨论版 胶质瘤发病率高,占颅内肿瘤的40%～50%。但其治疗至今尚无明显进展，仍然以手术联 [1] 合放化疗等为主要的治疗手段。近 20年来,胶质瘤患者的中位生存期无明显改善 ,各种疗 法均难以达到根治，即使手术切除很彻底，复发率仍然很高，这也令众多学者不断探求更有 效的治疗方法。恶性肿瘤可被看作是细胞分化异常的疾病。肿瘤是细胞只有增殖而没有后分 化不良而形成的，所以肿瘤细胞区别于正常细胞的一个主要特征在于分化障碍,返回原始胚 胎细胞表型,即去分化(dedifferentiation)。一旦成为癌细胞,永远就是癌细胞的观念长期 [2] 统治肿瘤学域,这一观念的基本观点就是恶性细胞是不能逆转的。直到 1961年Pierce在鼠 畸胎瘤的实验中观察到了一些恶性细胞的后代可以自发的分化成为正常或良性细胞，才打破 了这一观念。在次基础上提出了应用各种诱导分化剂将恶性细胞转化为良性细胞的治疗设 想，称之为诱导分化治疗。诱导分化治疗就是应用分化诱导剂,使恶性肿瘤细胞向正常细胞 方向分化演变,甚至完全转变为正常细胞,即再分化(redifferentiation)或肿瘤逆转。作为 肿瘤生物治疗的一个新策略,它强调逆转肿瘤细胞恶性表型,使其趋于成熟分化,而一般不引 起肿瘤细胞的杀伤,从而克服了以往传统疗法在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞的损 伤。随着诱导分化疗法在血液系统疾病治疗的成功，在90年代诱导分化治疗研究宽展到了 实体瘤胶质瘤的诱导分化研究也在不断深入，在神经母细胞瘤等多个肿瘤模型中相继应用成 功,国内外学者已开始探索该疗法在神经胶质瘤治疗中的潜在用途,并已在实验和临床研究 中取得了一些令人可喜的成果。本文就对此作一综述。 1诱导分化的理论基础 增殖和分化是细胞最基本的生命活动，前者指细胞数量的增加，后者指未分化的干细胞 将在有关体液因子的调节下逐渐转化成各种不同形态、功能和代谢的成熟细胞。胶质细胞的 分化从原始的神经上皮细胞一直分化到成熟的各种胶质细胞也是经历了这样一个过程。增殖 和分化是两个对立统一的过程，只有分化无增殖必将调亡，而只有增殖无分化将形成肿瘤， 失去应有的功能，所以肿瘤也是一种细胞分化异常的疾病。从分子生物学角度，细胞的分化 问题与分化基因问题密不可分，但现在分化基因的概念和内涵还不过明确，但一般认为凡参 与细胞发生、分化并发挥特定作用，参与调控细胞增殖信号的传递，参与细胞结构形成的基 1 丁香园电子期刊 2003 年 12 月 第二期 因都属于分化基因。事实上一证明所谓原癌基因c-onc即存在于正常细胞中的癌基因都是在 人体内广泛参与各种功能活动的正常基因。当原癌基因表达发生异常时，使正常细胞不能进 入分化过程，导致发生不受限制的增殖性状，才发生癌变。对癌基因的研究不仅限于癌变研 究，也成为细胞分化的中心问题。探讨胶质瘤诱导分化中不同癌基因的变化及它们之间的关 系，对肿瘤诱导分化的机制有着十分重要的作用。抑癌基因发现较晚，他通过抑制细胞过度 生长而遏制肿瘤形成，在生物体内与癌基因功能相抵消，协调生物体内正负信号间的平衡和 相对稳定。今几年来，在细胞周期调控的研究中取得了重大突破，已发现癌基因和抑癌基因 [3] 作用的 归结点均在对细胞周期的调控。细胞周期控制失常是肿瘤发生的主要原因 。细胞 周期调节因素可分为两个调控点合和三类分子。两个关键的控制点称为节点，他们是 G1-S 和 G2-M相转换处是各种调节因素的作用位点；三类分子为：正向调节的细胞周期蛋白 （cyc