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第十二章 药物制剂的稳定性 第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第五节 药物稳定性试验方法 第六节 新药开发过程中药物系统稳定性研究 第一节 概 述 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。 化学稳定性 物理稳定性 生物学稳定性 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 二、研究药物制剂稳定性的任务 制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。 第二节 药物稳定性的化学  动力学基础 一、反应级数 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 降解速度与浓度的关系： dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物的浓度；n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。 （一）零级反应 零级反应的微分速率方程为： - dC/dt=k0 积分得：C=C0 - k0 t （二）一级反应 其速率方程为： - dC/dt= kC 积分式为 : lgC= ?kt/2.303+ lgCo 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 1/C=kt+1/C0 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 d[酯]/dt＝-k2[酯][H+] d[酯]/dt＝-k2[酯][OH-]????故为二级反应。但如[H+]或[OH-][酯]，或用缓冲盐保 持[H-]或[OH+]于几乎不变，k=k2[H+]或k=k2[OH-]，则： d[酯]/dt＝-k[酯] 故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时是二级反应。 第三节 制剂中药物的化学降解途径 降解反应 一、水解 水解是药物降解的主要途径，此类药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。 1、酯类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 温度的影响 氯霉素水溶液120?C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。 光的影响 水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。青霉素最稳定pH5.8,10%葡萄糖注射液对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间1h）；乳酸钠注射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用 。 头孢菌素类药物分子中同样含有?-内酰胺环，易于水解。 也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。 有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。 二、氧化 氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。 第一步 链开始形成 这一过程需下列条件引发： 光照射：紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂 过渡金属的催化氧化：过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基和氢离子 引发剂的存在与产生：一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产生自由基，继而导致药物碳氢键均裂 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。 三、 光解 许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物。光解