第二章 外来化合物的体内过程和代谢试验.pptVIP

第二章 外来化合物的体内过程和代谢试验 第一节 生物转运 一、生物转运机理 二、吸收 三、分布 四、排泄 一、生物转化的概念 第二节 生物转化 一、生物转化的概念 二、生物转化的主要反映类型 三、生物转化的特点 四、影响生物转化的因素 第三节 外来化合物的蓄积作用 　 一、蓄积性的概念 （二）蓄积性毒性试验 —蓄积系数的测定 第四节 毒物动力学 　 一、基本概念 （2）二室模型 K12：化合物从Ⅰ室向Ⅱ室的分布常数 K21：化合物从Ⅱ室向Ⅰ室反分布常数 K10：化合物从Ⅰ室消除的速率常数 二、整体理论数学模型 —— 一室模型 此学说认为：金属毒物在体内的蓄积量决定于该金属在体内的吸收量（摄入量×吸收率）及其由体内的排泄率，其中排泄率的高低取决于该物质生物半减期的长短。而体内蓄积量在每日吸收量与生物半减期两个因素的制约下，不可能无限增加，在一定情况下将达到一极限值，即所谓最大蓄积量。 第五节 代谢试验 　 一、代谢试验的目的 二、代谢试验的方法 二、代谢试验的方法 三、代谢试验的内容 四、蓄积系数与蓄积性毒性试验 LD50(n) K＝ ──── LD50(1) （一）蓄积系数的概念： 是指达到同一效应（如ED50或LD50）分次给予实验动物所需外来化合物总剂量（以LD50(n)表示）与一次给予所需剂量（以LD50(1)表示）之比，以K表示。 即： ? K值越大，蓄积性越弱， 反之，K值越小蓄积性越强。 1≤K＜3： 明显蓄积 3≤K＜5： 中等蓄积 K≥5： 轻度蓄积 K＜1： 高度蓄积 1 固定剂量法 1）按常规方法测出受试化学物质的LD50； 2）再取一批条件相同的实验动物，分成两组，20只／组左右，一组为试验组，另一组为对照组，雌雄分别进行。 3）每日以一定剂量受试物灌胃，可在1／ 20～1／50 LD50之间选择剂量，由于剂量固定，每日应根据体重调整灌胃量。 4）同时每日观察和记录实验组动物的累积死亡数，直至 累积死亡数达实验动物总数一半为止， 计算累积总接触剂量。按公式： ??????????? 5）若接触剂量已累积达五倍LD50，而受试动物死亡仍未达到半数，也可终止试验，并作出K＞5的结论。 LD50(n) K＝ ──── LD50(1) 2 定期递增剂量法 1）在测出受试物LD50后，同上法选择条件相同的试验动物，分成对照组与接触组，每组动物亦20只左右，雌雄分别进行。 2）试验开始时的最初4天，每天给予动物1／10LD50的剂量然后以四天为一期，每期的每日剂 量递增为前一期每日剂量的1.5倍。 3）直到有半数动物死亡或累积剂量达到LD50的5倍为止。 如按上述剂量递增，到第20天，累计剂量即可达到LD50的5.3倍。此法时间最长一般不超过28天。 其余K值计算 和蓄积系数评定与前述方法相同。 五、 耐受性 ??? ??在某些情况下，某一外来化合物反复作用于机体后，有时本来可以引起机体呈现一定效应的剂量，却不再能引起效应，必须加大剂量才能使机体呈现预期的效应。此种现象即机体对这一化学物质的耐受性或称习惯性。?? 1 毒物动力学（toxicokinetics） ??? 是利用数学方法研究外来化合物进入机体的生物转化和生物转运随时间变化的规律和过程。 2．速率过程（rate process）   ⑴一级速率过程? 表明化学物质在机体内随时间变化过程与化合物浓度成正比,即：  dc／dt=—KC  ⑵零级速率过程? 表明化合物在机体内随时间变化过程与浓度无关，即：  dc／dt=—K 3 室（compartment）： 它是毒物动力学数学模型，其含义是假设机体是由一个或多个室组成，室为有界的空间，外来化学物随时间变化在其中运动，它不代表解剖学部位、器官或生理学功能单位，而是理论的机体容积。 （1）一室模型 把整个机体看做一个整体，假设外来化学物质迅速均匀的分布于其中。 （3）非线性动力学 ? 最大平均蓄积量具有以下特点：  （1）在每次摄入毒物剂量相同的条件下，稳态时体内毒物平均蓄积量随每次摄入量（α。）的增加而增加。  （2）在每次摄入毒物剂量相同的条件下，稳态时体内毒物平均蓄积量随摄入时间间隔的加大而减小。  （3）在每次摄入毒物剂量相同，时间间隔相