毒理学基础 第三章第六节 毒物动力学.pptVIP

静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。 (四)房室模型（compartment model） 是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。 一室开放模型时量曲线： 多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。 中央室多由血液及供血丰富、血流通畅的组织、脏器组成，如细胞外液、心、肝、肾、腺体等。 周边室则由供血量少、血流缓慢或化学物不易通过的脏器如静止状态的肌肉、脂肪、骨、皮肤。 封闭式模型 如化学物进入机体后仅在各房室间转运、而从不从机体排泄或代谢转化的，称为封闭式模型 开放式模型 如毒物以各种途径、不可逆地从机体排泄或经历代谢过程的，称为开放式模型，大多数毒物符合开放式模型。 将毒物体内过程同一些生理、生化参数之 间建立数学联系，有助于阐明毒物体内过程。 预测在靶组织中毒物原型或其活性代谢物的剂量。 三、毒物动力学试验设计 1.实验动物：较大动物，两种以上动物 2.毒物 3.剂量水平 4.染毒途径 5.样品采集 6.测定分析 2. 二室开放模型（open two compartment model） 当毒物在体内组织器官中分布速率不同，毒物先进入中央室，然后较缓慢地进入周边室。中央室和周边室之间的转运是可逆的，达到动态平衡时， 两室间的转运速率相等。 二室开放模型时量曲线 ①iv：时量曲线在半对数坐标上表现为二项指数衰减曲线。 前段下降迅速，反应毒物从中央室向周边室分布过程，称为分布相、快相；后段曲线下降趋缓，反应毒物消除过程，称为消除相或慢相。 ②非iv：分布相可部分或全部被上升趋势的吸收相遮盖，此时与一房室曲线类似。 （五）多次染毒的时量曲线 一次接触毒物，每经过一个半减期，体内毒物量下降至原有量的一半，经5个t1/2可消除96%以上，可认为是基本消除；每隔一个半减期染毒一次，约5个半减期可达到稳态浓度。 二、生理毒物动力学模型 教材39页 physiological toxicokinetics； physiologically based toxicokinetics，PBTK 房室模型的缺点: 组成模型的基本单位“房室”，仅仅是一个数学上的抽象概念，缺乏实际的解剖学、生理学意义。 生理毒物动力学模型基于以下的思路： ①毒物的理化性质；②机体的生理、生化状态。 以“生理学室”代替经典模型中的隔室，这些“生理学室”分别代表与毒物体内分布有关系的单个或多个脏器、组织或体液。房室之间经体液循环联系。 根据质量平衡关系，按模型建立速度方程，对方程进行求解，得出各个组织或器官的毒物浓度与时间的关系。 * * 第六节 毒物动力学 （Toxicokinetics） 概述 1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规律。 教材34页 毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。 毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官中化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引起的局部的或整体的毒性效应。 概述 2. 目的： ①有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径）； ②通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制； ③确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对人的危险性评价。 教材34页 一、经典毒物动力学 经典动力学基本理论是速率论和房室模型。 教材35页 毒物动力学研究的核心问题是 时间与毒物水平的关系——时量曲线 房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。 化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。 （一）时量曲线 血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量关系来表示。在染毒后不同时间来血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线（concentration－time curve），简称时量曲线 。 时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速率的代数值。 非静注染毒的时量曲线可分为三个期： 潜伏期 （latent period ) 持续期 ( persistent period ) 残留期 ( residual period ) 血毒物浓度 （二）毒物动力学参数及其概念