药物设计学 第七章 基于生物电子等排原理的药物设计.pptVIP

那么是什么使利普陀成为史上最强药物呢？不是它的IC50或成药性比lovastatin好多少（活性差不多，分子量还大一百多），而是辉瑞投入的8亿美元的临床实验。 辉瑞做了三个很大的临床实验把适用人群扩大到几乎所有人。 一个实验是TNT，表明即使LDL在正常值（当时）左右的人使用80mg利普陀也可以降低心梗（22%）和中风（25%）。 其它一个叫CARDS，证明糖尿病人使用利普陀可降低心血管病风险，另一个叫ASCOT，证明高血压病人服用利普陀可以降低心血管病风险。 所以有些人认为利普陀的成功纯粹是因为辉瑞的销售人员会卖是不正确的，当然辉瑞的销售的确是世界一流。 Me-too药物最大的好处，也是最广为人知的好处是它的低风险，但是低风险几乎永远是和低回报联系在一起的。 Me-too药物研发的高手并不是一味回避风险才做me-too，而是发现了某个靶点的潜力并没有完全被开采，而用自己的药物扩大同类药物的用途。 这种模式是带有较大风险的，但仍比全新靶点靠谱。最理想的情况是首创药物没有优化好，比如活性没有最大化或药代不理想。这种情况现在已极少出现了，即使有，首创公司也会有自己的后备me-too。 切合实际的机会有几种：靶点的药理十分复杂，市场的吸收缓慢，需要多年的研究才能找到最佳的使用方法，这时首创药物可能专利已过所以无人会继续投资深度开发；另一种情况是新的科学研究或临床数据表明老的靶点可能有新的用途或首创药物的某些缺陷可以有效地改善。 一类药物上市后可能在临床上发现新的用途，尤其是使用广泛的大药。但一般这时首创药物已专利过期，所以失去继续开发的价值。一个例子是King Pharmaceutical的ACE抑制剂Altace。Altace是第n个上市的ACE抑制剂。临床上早就发现所有ACE抑制剂除了降压还有心肌保护作用，但无人肯做实验证实。 King Pharmaceutical 根据这个临床结果做了个风险很小的实验证明自己的ACE抑制剂Altace有心肌保护作用，由于这个新适应症，Altace的市场占有率从4%上升到15%。 辉瑞的新药pregabalin和同类老药gabapentin结构几乎一模一样，但增加了fibromyalga这个新适应症（其实gabapentin效果应该一样，但没人会做了），现在已是40亿美元药物。 还有一些常见的策略，比如利用两个成熟靶点设计多靶点新药（如GSK的Tykerb）；增加极性基团消除中枢副作用；抗感染和抗癌药的耐药问题造就了多代同类药物；改进分布的前药如capecitabine等等。 当然最纯朴的me-too同样有市场，尤其是在价格还是主要因素的发展中国家。 南韩的PDE5抑制剂Udenafil只是把伟哥的一个不重要的侧链（整个侧链才提供1Kcal/mol的结合能）稍加改造, 但因其售价很低所以在南韩的市场占有率很高。 药物远比其它商品复杂，随着新知识的出现成熟的机理仍然有很大改进的空间。 作为后来者你有两个优势：你比原创者知道的更多，你的专利比原创者更晚到期。只要你深入研究进展对老产品带来的改进机会并愿意冒一定风险，me-too是一个非常有前景的研发模式。 历史上最成功的药学家James Black曾说过”找新药最好的办法是从老药开始”，这话可不是随便说着玩的, 而是有其深刻内涵的。 近年来随着对生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性药物，这些药物不仅在医疗效果方面，而且在医药市场上也取得了较大的成功，这些药物通常被称为原型药物（prototype drug）。随之出现了大量的me-too药物。me-too药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。 这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。研究的要点是找到不受专利保护的相似的化学结构，这种研究有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。 me-too药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。 例如兰索拉唑及其他的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。 相似的在新药研发中还有me too， me better，me best，me first等药物。 me too 即模仿药me better 对化合物老骨架结构修饰