Nogo蛋白及其基因多态性与肿瘤发生发展相关性的研究进展.docVIP

Nogo蛋白及其基因多态性与肿瘤发生发展相关性的研究进展 　　【关键词】Nogo蛋白；基因多态性；肿瘤 　　中图分类号：R730文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn2016.05.024 　　Nogo基因被命名为轴索生长抑制因子（Neurite growth inhibitor，又称RTN4），由其编码的Nogo蛋白是一种跨膜功能蛋白，属于网状蛋白家族成员之一。近年来，有关Nogo蛋白与疾病相关性研究成为人们关注的热点。Nogo蛋白分布广泛且具有抑制中枢神经系统（CNS）轴突再生和参与细胞凋亡等作用，因而Nogo蛋白在肿瘤细胞发生发展中可能起一定的作用[1～2]。单核苷酸多态性（SNP）主要是指在基因组序列中由单个碱基的变化引起的一种DNA序列的改变，是个体或群体间遗传差异最重要的表现形式，在人类可遗传变异中最为常见。研究SNPs有助于了解不同个体在各种疾病和肿瘤发生发展易感性中的差异。目前有关Nogo蛋白家族基因SNPs在肿瘤发病机制中的作用尚存争议。因此，本文拟将Nogo蛋白对肿瘤发病机制的作用，及其SNP在肿瘤遗传易感性的研究进展予以简要综述。 　　1Nogo蛋白的生物学特性 　　1.1Nogo蛋白发现与结构Caroni等[3]首次在大鼠和小鸡的CNS髓磷脂中??Nogo蛋白分离并对其纯化，发现含分子量为35 kD和250 kD，对神经元突起生长具有显著的抑制作用，并将它们命名为NI 35和NI 250；2000年Chen等[4]在Nature上发表了一篇文章，利用序列探针从大鼠cDNA库获得到关于Nogo的cDNA，通过DNA测序、Northern印迹等提出Nogo基因至少编码三种蛋白，即NogoA、NogoB和NogoC。 　　人类Nogo基因位于染色体2p16，长度约75 kb[5]，由14个外显子和8个内含子组成，外显子的长度范围为47 bp～2400 bp，内含子为199 bp～37 KB[6]。Nogo蛋白由RTN4（基因）编码，真核mRNA的 3’UTR具有调节基因的表达、翻译起始、mRNA的稳定性和亚细胞定位的功能[7～9]。Nogo基因通过不同的启动子和mRNA剪接形成三种蛋白产物：NogoA、NogoB、NogoC，这三种Nogo蛋白共享一个高度保守的含188个氨基酸的C端结构域[10]，其2个疏水跨膜区之间存在一个短的Nogo66环[11]，三者N末端结构域长度则不同，且均缺乏ER易位的信号序列。NogoA蛋白由1192个氨基酸组成，其包含1024个氨基酸残基组成的胞间结构域、7个N糖基化位点、2～3个跨膜区域和43个氨基酸残基组成的羧基端。其中NogoA还有3个独立的功能区：N末端功能区、C末端 Nogo66环、特异区域。前两个均具有抑制成纤维细胞生长的作用，而特异性区域的抑制作用更加广泛，如抑制神经元生长、肿瘤细胞迁移、锥体生长区断裂等。NogoB蛋白由373个氨基酸残基组成，其5’UTR（未翻译区域）长度为244 bp，上游缺乏起始密码子（uAUG），因而未能识别出典型的5’TOP序列[12]。研究表明NogoB蛋白的N末端和C末端处于无组织状态，这可使其具有双向功能的特点：一是参与中枢神经再生、细胞凋亡、血管重过程细胞信号处理；二是维持膜相关的结构[13]。NogoC蛋白则含199个氨基酸，由6个内含子和7个外显子构成，其有一个可变的氨基末端区域。 　　1.2Nogo蛋白表达分布及生理功能NogoA在中枢和外周神经系统中广泛分布，主要表达于少突胶质细胞、髓鞘循环和一些神经元群体[14，15]。其生理功能不仅抑制CNS轴突再生和肿瘤细胞的迁移，促进细胞凋亡，而且在脊髓损伤、脱髓鞘病、缺氧缺血性脑损伤中可中和抗体或受体，提高再生和可塑性，对改善功能预后具有促进作用[16]。有研究表明NogoA的Nogo66环与其受体NgR结合后转移到p75/RhoA/ROCK激活cAMP引起细胞内信号转导，从而抑制神经元生长和结构的重塑性。NogoA可通过三种方式与NgR结合：（1）完整少突胶质的Nogo66结合损伤神经元的NgR，即细胞细胞方式。（2）受损少突胶质脱落的Nogo66结合损伤神经元的NgR，即细胞细胞膜方式。（3）完全溶解的少突胶质细胞上释放出NogoA的N端和可溶性的Nogo66结合其受体，发挥更强的抑制作用[17]。NogoB分布在中枢和外周神经系统，还见于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和炎症细胞等。其生理功能为抑制CNS轴突再生，参与血管损伤后修复、肝脏纤维化的组织修复、炎症性疾病的调控及肿瘤细胞凋亡等[18]。有研究通过靶向NogoB的siRNA使血管内皮细胞NogoB表达下调，可抑制内皮细胞钙黏蛋白发生磷酸化，导致中性粒细胞迁移能力下降。这