第十一章激素类药物 药物化学 第七版课件.ppt

2. C-1位的修饰 以氢化可的松为先导化合物，在C1,2位脱氢 得到醋酸氢化泼尼松（强的松龙）； 抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变。 在A环1位中引入双键是一种成功的手段，后来发展了的强效皮质激素药物分子中均带有1,2位双键。 结果和解释 可能是A环的几何形状改变所致，从半椅式变为平船式构象，增加了与受体的亲和力，改变了药代动力学性质。 　–认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力。 3. C-9位的修饰 强效皮质激素几乎都有C-9F取代， –9?-氟代氢化可的松作用强。 抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍； 未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药。 由于钠潴留作用增加更多（300 ～ 800倍）。 4. C-16位的修饰 16-OH皮质激素最初是从一个患肾癌孩子的尿中分离得到的。 16?引入羟基： 曲安西龙; 糖皮质激素活性增强，盐皮质激素活性减弱。 为了稳定17?-酮醇侧链，在16位引入甲基。 结果： C-16甲基的引入使17?羟基及C-20羰基在血浆中的稳定性增加，其抗炎活性比氢化可的松大20倍、抗风湿性大30倍。 使抗炎作用增加，但钠潴流作用减少。 醋酸地塞米松 目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素，而盐代谢作用微弱。 可口服和外用。 在9位引入氟是它最引入注目的成绩 。 氢化可的松 氢化泼尼松 光学异构体 C-16?甲基──地塞米松； C-16?甲基──倍他米松，差向异构体； 倍他米松抗炎作用较地塞米松强。 现多用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的综合治疗。 5. C-6位的修饰 在C-6位引入甲基或者氟原子后可阻滞C-6氧化失活； 其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多； 只能用于外用，治疗皮肤抗过敏症。 醋酸氟轻松 糖皮质激素的构效关系 6?位引入甲基能增加皮质激素活性，引入?-F增加糖皮质激素的活性 C1,C2位引入双键能增加糖皮质激素活性，不增加盐皮质激素活性 ＝O转变为?-OH时才具有活性 ?-OH， ?-CH3或 ?-CH3时，增加糖皮质激素活性，降低盐皮质激素活性 引入?-F， 既增加糖皮质激素活性，又增加盐皮质激素活性 * 天然激素的生物合成需要酶 * * * 1天1次 * 米非司酮 * 潴留是指液体在体内不正常地聚集停留 。 钠潴留：肾脏疾病中经常出现的一种情况，因为肾功能减退，体内的水、钠排不出来，就造成了水、钠潴留。可能由于肾小球滤过率减少，肾小管对钠的重吸收增加，钠离子潴留细胞外而引起水肿。肾上腺皮质激素、抗利尿激素分泌增加，也可能是水潴留的另一个原因。由于水钠潴留，组织水肿，体重异常增加。 结构改造 目的：使用方便和长效。 戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物， 　–可每周或每月使用一次。 睾酮的17?-甲基衍生物。 口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。 常用的口服雄激素。 副作用：肝脏的毒性。 甲睾酮 2.同化激素 17?-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。 副作用是男性化及对肝脏的毒性。 苯丙酸诺龙 3.抗雄激素药物 5?-还原酶抑制剂 5?-还原酶是使睾酮转化为有活性的二氢睾酮的重要酶，选择性的抑制5?-还原酶可降低血浆中和前列腺组织中的二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。 临床上主要用于治疗良性的前列腺增生，如非那雄胺。 雄性激素受体拮抗剂 能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。 临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。 非那雄胺 非那雄胺为4-氮杂甾类化合物，它是睾酮的类似物，可竞争性抑制5?-还原酶，是血清双氢睾酮的浓度降低60-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低85-90%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。 雄性激素受体拮抗剂 能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。 临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。 氟他胺 苯丙酸诺龙 17?-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。 副作用是男性化及对肝脏的毒性。 五、孕激素和抗孕激素（一）孕激素 孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是黄体酮及17?-羟基黄体酮。 孕激素的生理作用 促进子宫内膜由增生期转为分泌期，利于着床和保胎； 轻微降压和升高体温；抑制子宫颈上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作为避孕药。 用途： 可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宫内膜癌的治疗； 孕激素可用于替补疗法； 与雌激素配