蛋白质翻译后修饰的研究进展.pptVIP

蛋白翻译后修饰的原因 蛋白活性调节的需要 蛋白相互作用的需要 亚细胞水平定位的需要 等等 泛素化 泛素 与其他蛋白以共价方式结合 蛋白降解所必需 泛素作用机理 蛋白质量控制 祛除突变和错误折叠的蛋白， 祛除翻译后受损伤的蛋白； 当在环境和/或细胞应激条件下，一些蛋白受到损害时，受损蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解. 帕金森病中蛋白酶体的功能变化 DNA的修复和程序性细胞死亡 正常情况下，一种特殊的E3 酶（Mdm2）与蛋白质p53 形成复合物， p53不断被降解；当DNA 遭到损伤时，p53 被磷酸化，不再与Mdm2 结合被降解，细胞中p53 的数量迅速增加。p53 是一种转录因子，能够控制特定基因的表达，这些基因调控细胞生长周期、受损DNA 的修复和程序性细胞死亡。 肿瘤的发生 人类乳突淋瘤病毒与宫颈癌的发生有很高的相关性。这种病毒能够活化细胞内一种特定的E3 酶E6-AP，使其改变识别模式，错误地对p53 进行泛素化,使p53降解。细胞丧失对受损DNA 的正常修复功能以及引发程序性细胞死亡的功能，其结果是DNA 突变数增加，最终导致癌症。 糖基化 大多数蛋白质以糖蛋白形式存在, 它们包括酶、免疫球蛋白、载体蛋白、激素、毒素、凝集素和结构蛋白. 糖蛋白功能涉及细胞识别、信息传递、激素调节、受精、发生、发育、分化、神经系统和免疫系统恒态维持等各个方面。 病菌、病毒的侵染, 癌细胞的增殖及转移, 自身免疫疾病等都与细胞表面的糖密切相关. N－糖苷键的形成始于内质网 　糖基转移酶的性质 糖基转移酶具有严格的底物专一性, 糖基转移酶的表达和细胞周期密切相关,一些糖基转移酶活性被视为肿瘤的重要标志。 N - 乙酰氨基葡萄糖转移酶III (Gn- TIII ) , 催化G1cNA c 在甘露糖上B1- 4 连接, 它可以作为肝癌的标志, 从正常肝→慢性肝炎→肝硬化→肝癌, 随着疾病的进展, Gn- TIII 活性成比例增加 磷酸化 蛋白质的磷酸化是指由蛋白质激酶催化的把ATP或GTP上γ位的磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基上的过程，其逆转过程是由蛋白质磷酸酶催化的，称为蛋白质脱磷酸化。 蛋白质磷酸化和去磷酸化几乎调节着生命活动的整个过程,包括细胞的增殖、发育和分化、信号转导、细胞凋亡、神经活动、肌肉收缩、新陈代谢、肿瘤发生等。 在细胞应答外界刺激的信号传递途径中,蛋白质磷酸化是目前所知道的最主要方式。 蛋白质修饰最普遍的形式 能量来源于ATP 蛋白激酶的种类与功能 根据底物蛋白质被磷酸化的氨基酸残基的种类可分为三大类： 第一类为丝氨酸/苏氨酸型。第二类为酪氨酸型。 第三类是双重底物特异性蛋白激酶（dual-specificity protein kinase。 根据是否有调节物来分又可分成两大类： 信使依赖性蛋白质激酶，包括胞内第二信使或调节因子依赖性蛋白激酶及激素（生长因子）依赖性激酶两个亚类； 非信使依赖型蛋白激酶。 A激酶 某些通过cAMP介导的激素应答实例 cAMP与蛋白激酶对细胞活性的影响 蛋白激酶C （PKC） 分子结构（是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶） 功能区：催化活性中心、与质膜结合区 作用模式 由蛋白激酶C介导的某些反应 由钙触发的哺乳动物蛋白的例子 酪氨酸蛋白激酶 胞质酪氨酸激酶：如Src、JAK； 核内酪氨酸激酶 ：如：Abl、Wee； 受体酪氨酸激酶（RPTKs） 4、RPTK-Ras信号转导途径 有时转录因子上存在一种抑制结构（R），掩盖了它的NTS功能区，不能进入核内；磷酸化使该区暴露，从而易于进入核内。 有时，非磷酸化状态下转录因子与胞质锚定或抑制亚基结合，掩盖其NTS结构使之不能进入核内。当转录因子本身或者其抑制亚基被磷酸化，使NTS结构暴露，进入核内发挥功能。转录因子NF-KB常与IKB结合成复合体存在于胞质中。只有在被各种刺激因子或佛波脂（PKC激活剂）作用后IKB磷酸化并与NF-KB解离，后者才能进入核内。 磷酸化调节细胞过程 磷酸化作用总结 可逆的磷酸化过程几乎涉及所有的生理及病理过程，如细胞信号转导、肿瘤发生、新陈代谢、神经活动、肌肉收缩以及细胞的增殖、发育和分化等。 乙酰化 组蛋白与乙酰化 组蛋白乙酰化主要发生在H3、H4的N端比较保守的赖氨酸位置上，是由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶协调进行。 乙酰化可能通过对组蛋白电荷以及相互作用蛋白的影响，来调节基因转录。 高乙酰化与激活基因表达、低乙酰化与抑制基因表达有关 其它蛋白的乙酰化 Hubbert 等发现组蛋白去乙酰化酶HDAC6能逆转微管蛋白乙酰化的翻译后修饰。 最近，Nguyen 等