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阿尔兹海默病研究进展1.AD的危险因素41.1 遗传因素41.2 其他影响因素42. AD的发病机制52.1 蛋白异常52.1.1 β- 淀粉样蛋白(Aβ)52.1.2 Tau 蛋白52.2 突触受损62.3 神经营养因子(NTF) 和神经递质耗竭62.4 线粒体功能紊乱72.4.1氧化应激72.4.2 胰岛素信号转导途径72.5 血管因素82.6炎症机制82.7 钙代谢平衡失调92.8轴突转运障碍92.9细胞周期重返障碍102.10 脂代谢紊乱103.AD的临床特点114.AD的诊断114.1 临床诊断114.2 生物标志物诊断114.2.1脑内Aβ沉积相关的生物标记物124.2.1.1 脑脊液中Aβ42水平下降124.2.1.2 淀粉样蛋白PET显像阳性134.2.2下游神经元变性或受损相关的生物标记物134.2.2.1脑脊液的tau，包括总的tau（t-tau）和磷酸化的tau（p-tau）134.2.2.2颞顶叶皮质18氟脱氧葡萄糖（18fluorodeoxyglucose，FDG）摄取下降144.2.2.3结构性MRI影像上表现出的内侧颞叶、基底部、外侧颞叶以及内侧顶叶不成比例的萎缩155.AD的药物治疗165.1已上市药物165.1.1 多奈派齐（Donepezil）165.1.2 利斯的明（Rivastigmine）165.1.3加兰他敏（Galanthamine）175.1.4 美金刚175.1.5 国内研制的药物——石杉碱甲185.2 处于临床研究的药物185.2.1以Aβ 为靶点的药物185.2.1.1降低Aβ 产生的药物185.2.1.2阻止Aβ 聚合的药物195.2.1.3加速Aβ 清除的药物205.2.2以Tau 蛋白为靶点的药物215.2.3基于神经递质的药物225.2.4抗炎、抗氧化剂等其他作用机制的药物22痴呆病(Dementia)是一种持续性的智能障碍，病因十分复杂，既有遗传因素，又有后天的环境影响和诱发，可引起痴呆的疾病高达百余种。其中，老年人常犯的痴呆主要有两种：一是老年性痴呆，即阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease，AD）；二是血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)。这两种类型占到老年期痴呆的80%以上。老年痴呆病，由德国医生Alois Alzheimer 于1906年首先发现，因此以其名字命名。这是一种慢性进行性的神经退行性疾病，早期表现为短期记忆力缺失，随着疾病的发展，大脑神经细胞功能逐渐丧失，造成记忆力、判断力、方位感、注意力和语言能力的损伤，并伴有行为和人格方面的改变，最终在5~10 年内导致病人死亡。近年来，AD的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。根据阿尔茨海默氏病国际（AD International）的年度报告，2010年全世界年龄大于60岁的老人达7.5854亿，其中约4.7%、3556万人患有不同程度的AD。到2030年和2050年，这个数字将大幅上升，分别达到6569 万和11538万，其中尤以中国和印度等发展中人口大国增加最为迅速。在我国，大多数人认为中国的AD发病率低于西方国家，其实这是个误区，主要原因是人们一直认为记忆力衰退是人衰老的一部分，不是疾病，也很少到医院就诊。我国老年痴呆病的大规模调查表明，中国并非痴呆病的低发区，发病率与欧美发达国家相近，而且AD的发病率要明显高于血管性痴呆。由于AD病人生活不能自理，长期需要专人照顾，因此给病人带来痛苦的同时，也给家庭和社会带来了沉重的经济和心理负担，已经成为不可忽视的社会问题。瑞典的Karolinska 研究所2005年的一项研究估计，全球痴呆病的花费，如果包括非直接的费用，每年高达3000多亿美元，其中AD占到绝大部分。AD非常顽固难治，其发病机制也不是很清晰，迄今尚未找到治愈该病的有效方法。目前AD一线治疗药物，比如乙酰胆碱酶（AChE）抑制剂，只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展。因此寻找具有治疗作用（disease-modifying）的抗AD药物成为当前药物开发的热点。由于AD带来的社会问题，这一领域也已引起世界各国政府的高度重视，成为优先支持的研究之一。近年来，神经生理、生化和药理等方面的基础研究不断深入，导致AD药物的研究和开发不断取得阶段性进展，但大多集中在临床前研究。最近几个寄予厚望的新药，如辉瑞的Latrepirdine 和礼来的Semagacestat，三期临床相继失败，让人们重新开始审视AD药物的研发策略，主要集中在对AD发病机制的理解，诊断的缺陷，靶点的选择以及临床方案的设计等方面。1.AD的危险因素1.1 遗传因素AD 的发病具有家族聚集性，凡患者有阳性家族史者，其一级亲属患病的