靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物研究进展.PDFVIP

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2012, 39(8): 734~740 单纯靶向淀粉样蛋白的治疗策略难以恢复脑认知功能 多靶点药物组合治疗的思路是近来药物研 究的发展方向 阿尔茨海默病 AD 中微血管损害引起多种神经毒性分子在脑中积累 进而引起神 渊 冤 经元功能和突触可塑性障碍 可以作为早期治疗研究的药物靶点 要要要华茜 向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物研究进展* ** 华茜 丁海敏 梁 迷 (北京中医药大学基础医学院，北京100029) 摘要 淀粉样蛋白级联假说是阐释阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)发病机制的主要学说之一，即脑内过量的 - 淀粉 样蛋白( -amyloid ，A )是促发AD 的核心因素 因此，靶向A 形成、聚集和清除等关键环 的药物开发是目前药物研究的 热点 但近年来AD 新药临床试验屡屡失败，至今尚未得到一种切实有效的治疗药物 淀粉样蛋白级联假说的局限性和痴呆 期患者疾病进程的难以逆转，可能是临床试验反复失败的两个主要原因 借助AD 早期诊断技术的发展，将药物干预的时间 窗口前移，重视痴呆前期病理机制与治疗的研究，可能是研制延缓AD 发生和发展有效药物的新途径 关键词 阿尔茨海默症， - 淀粉样蛋白，免疫治疗，早期治疗 学科分类号 R966，R2-031 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2012.002 15 淀粉样蛋白级联假说一直占有阿尔茨海默病 细胞毒性 家族性AD 患者存在多种APP、 - 分 酌 [1] [2] (Alzheimers disease，AD)发病机制的主要地位 泌酶等基因突变，A 42 产生量大幅增加 ；散发性 该假说认为：脑内淀粉样蛋白前体(amyloid protein AD 患者脑中A 清除能力不足 因此靶向A 产 precursor，APP) 的异常代谢使得 - 淀粉样蛋白 生、聚集和清除等关键环 的药物研发成为近年的 ( -amyloid，A )产量增多、降解减少，引起A 大 研究热点( 图1) 量聚积 过量A 聚积形成淀粉样斑块，产生神经 抑制 生成类药物 1.1 A 毒性 目前认为，过量A 是AD 触发因素中的必 抑制 、 - 分泌酶活性、减少A 生成是治疗 酌 要条件，但非充分条件 以A 为靶点的AD 治疗 AD 的策略之一 酌- 分泌酶复合物由至少4 个不同 药物成为临床研究的主要方向之一，本文就近期 的蛋白质亚基组成 早老素 1 或2(Presenilin1/2)是 AD 药物研究进展做一概述 酌- 分泌酶的催化亚基，目前在该亚基发现的约150 个显性点突变，均可增加A