线粒体是细胞能量代谢中心-南开大学.pdfVIP

项目名称： 线粒体与细胞的生死抉择 推荐意见： 线粒体是细胞能量代谢中心，也是细胞死亡调控中心。“线粒体与细胞的生死抉择” 是细胞生物学的重要研究领域。项目组围绕线粒体质量控制和线粒体细胞凋亡这一关键 科学问题，系统深入地探讨了线粒体细胞凋亡调控分子机制，提出了细胞凋亡蛋白 Bcl-2 家族蛋白调控细胞色素 C 释放的新机制，鉴定了三氧化二砷诱导肿瘤细胞凋亡的新靶 点。发现了线粒体自噬新受体 FUNDC1 ，并诠释了线粒体 自噬和线粒体质量控制的新机 制。发表了一系列学术论文，并受到 Cell, Molecular Cell，Journal of Cell Biology 等本 领域重要杂志的综述论文中作为线粒体自噬的核心机制重点介绍和引用。项目负责人受 邀为重要杂志撰写多篇综述论文。 本项目是项目组长期系统性研究工作的积累的结果。线粒体细胞凋亡和线粒体质量 控制异常与临床代谢疾病和退行性疾病发病机制的密切关联性，研究工作为相关疾病药 物的开发和临床应用提供了理论基础。 推荐该项目为国家自然科学奖二等奖。 项目简介： 线粒体是细胞能量代谢和细胞死亡调控中心，在细胞生存和死亡调控中都发挥至关 重要作用。为了实现对细胞这两种相反命运的调控，线粒体本身的活动和线粒体质量需 受到严密调控，受损伤的线粒体必需得到有效清除，从而保证细胞正常的生命活动。本 项目系统深入探讨了线粒体凋亡调控的分子机制，分析线粒体在细胞内动态和线粒体质 量控制的分子机制，取得了一系列重要研究成果。 在线粒体质量控制的分子机制方面 ，发现了一个新的线粒体自噬受体和线粒体 自噬机制。鉴定出线粒体外膜蛋白FUNDC1 具有典型的与自噬分子LC3 相互作用的LIR 结构域，介导其与 LC3 分子的相互作用，从而启动线粒体自噬。发现 FUNDC1 与 LC3 的相互作用受到磷酸化调控，并鉴定出 Src 等蛋白激酶通过磷酸化 FUNDC1 来抑制线 粒体自噬 (Liu et al., Nature Cell Biology, 2012)。研究工作揭示了全新的线粒体自噬机 制，为线粒体质量控制在疾病发生中关键作用提供了新的启示。论文发表后受到国际同 行的广泛关注，被 Faculty 1000 推荐和 Nature China 点评，并被 Cell 等重要杂志的综述 中引用和重点介绍，他引 126 次。 在线粒体细胞凋亡机制方面 ，分析Bcl-2 家族蛋白在砷酸盐诱导肿瘤细胞凋亡中 的关键作用，发现VDAC 是三氧化二砷作用的新靶点(Zheng et al., Oncogene, 2004，他 引 94 次) ，阐明了促凋亡关键分子Bax 构象变化在肿瘤细胞凋亡中的关键作用，为砷酸 盐在肿瘤治疗和克服肿瘤耐药性机制方面提供新的见解(Zheng et al., Oncogene, 2005， 他引 38 次) ；验证了Caspase 激活后能反馈诱导细胞色素 C 释放，并发现线粒体呼吸链 复合体 III 中的细胞色素C1 是 Caspase 攻击线粒体的作用靶点(Zhu et al., Cell Research, 20 12, 他引 10 次) ；利用转基因小鼠模型，发现线粒体膜蛋白 UCP2 介导肝细胞凋亡的 敏感性(Shang et al., Hepatology, 2009, 他引 11 次) ；采用化学生物学的方法筛选出一批 能诱导Bax/Bak 缺失细胞凋亡的小分子化合物，发现这些化合物能诱导 Bcl-2 构象变化 和功能转换(Lei et al., FASEB J, 2006, 他引 75 次； Zhao et al., JBC , 2012, 他引 6 次) 。 在线粒体动态调控机制方面 ，发现 G-beta2 蛋白分子能与线粒体融合素发生相互 作用并调控线粒体融合(Zhang et al., Nature Communications, 2010，他引 14 次) 。发现 Parkin 能泛素化降解线粒体分裂蛋白 Drp1 。提出了 Parkin 调控线粒体分裂和 Parkin 突 变导致线粒体异常和帕金森病发生的新机制(Wang et al., JBC , 2011, 他引 101 次) 。 客观评价： 项目组围绕线粒体质量控制和线粒体细胞凋亡调控机制这一前沿科学问题，开展了 系统性研究工作，并取得了重要发现。研究成果受到国际同行的高度关注和认可，论文 被同行广泛引用。 在线粒体质量控制的分子机制方面，项目组发现了一个全新的线粒体自噬受体和线