读书报告-索拉非尼在晚期肝癌中的应用.pptVIP

索拉非尼在晚期肝癌中的应用 一、概述 索拉非尼是第一个口服的多激酶抑制剂，靶向作用于丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，同时影响肿瘤细胞信号系统和肿瘤血管系统。 二、作用机制 小分子靶向药物 索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF /MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子和血小板源性生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。 索拉非尼（Sorafenib , Nexavar ） 索拉非尼的分子靶点 三、临床试验 评估索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效： 一个临床Ⅱ期试验 两个随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验 目前HCC临床研究中循证级别最高的证据：索拉非尼治疗晚期HCC的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验——SHARP和Oriental研究 Sorafenib治疗肝癌的Ⅲ期临床试验 ：（SHARP研究） 国际多中心双盲研究（SHARP试验），纳入了602例晚期肝细胞癌患者（欧美地区） 为验证索拉非尼单药对晚期肝细胞癌的疗效 主要观察终点是总生存期(OS)和症状进展时间（TTPS)，次要终点是TTP和DCR 随机给予安慰剂或索拉非尼（400mg，每日2次，连续口服）治疗 试验方法 试验结果：OS 试验结果：TTP SHARP试验 SHARP研究的结果： 与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期肝癌患者的总体生存期 两组严重不良反应发生率无显著差异 亚组分析表明，索拉非尼对不同ECOGPS分级、有无肝外转移及肉眼可见的血管浸润患者均显示出不同程度的获益。 Sorafenib治疗肝癌的Ⅲ期临床试验 ：（ Oriental研究） 晚期肝癌患者以2：1的比例随机接受索拉非尼单药治疗或安慰剂治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和其生存期改善的情况 。 overall survival Time to progression Oriental研究试验结论： Oriental研究获得了与SHARP研究基本一致的结果，索拉非尼组患者的生存期（OS）延长了近1倍，表明索拉非尼同样可以显著延长亚洲HCC患者的OS及TTRP，从而进一步印证了SHARP研究结果。 SHARP和Oriental研究的比较 在这两项研究中．晚期肝癌患者被定义为不符合外科手术治疗标准或局部治疗后病情恶化的患者。 SHARP研究纳入欧美人群，以丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌为主，而Oriental研究是在亚太地区开展，以乙型肝炎病毒（HBV）感染的晚期HCC患者为研究对象，因此在国内引起了更多的关注。虽然Oriental研究中患者的病情分期相比SHARP研究更晚，但两项研究结果却高度一致。这表明，不同种族、地域的HCC患者接受索拉非尼治疗均有显著的临床收益。 四、索拉非尼适用于： 适合索拉非尼治疗的HCC人群应为： 肝功能为Child-Pugh A或B级 东部肿瘤协作组行为状态（ECOG PS）评分0~2分； 存在门脉癌栓或远处转移， 存在淋巴结转移， 因各种原因无法接受手术者[如患者存在合并症，或体力状况差（PS 1~2分），或不愿手术治疗等）]。 五、索拉非尼常见的不良反应 皮肤粘膜毒性 腹泻 血压升高 手足皮肤反应分级 手足皮肤反应常规处理 一般治疗： 加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦 使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液 对症治疗： 局部使用含尿素的乳液或润滑剂 如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗 推荐： 尿素软膏或双氟可龙戊酸酯 请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚 腹泻分级 腹泻处理 常规处理 避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因) 避免大便软化剂和纤维素 药物治疗 患者首次出现临床症状时即开始治疗 洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达） 标准剂量(易蒙停)：起始剂量4 mg，随后每4小时2 mg; 严重时起始剂量4 mg，随后每2小时2 mg 手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关 高血压的监测与处理 高血压的监测与处理 应用索拉非尼应关注的其他问题 绝大多数患者本身存在基础肝脏疾病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全，造成了肝癌治疗的复杂性。有些患者最终不是死于癌症，而是由于本身基础肝脏疾病，肝功能衰竭导致死亡。因此，在HCC的治疗策略中，肝功能状况是必须考虑的重要因素。 胆红素升高患者索拉非尼应用 关注胆红素水平及凝血功能（INR、血小板） 肝功能急性损伤时，减量或停药 TACE联合索拉非尼的临床应用 2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可评估的73例（84.9%） 获得慈善赠药56例