遗传性弥漫型胃癌研究现状.docxVIP

·综述·遗传性弥漫型胃癌研究现状王晰程沈琳【摘要】 随着遗传性弥漫型胃癌的发现， 诊断标准的建立和发病机制相关的分子生物学研究， 使人们对这一特殊的遗传性胃癌有了较深地了解。 ＣＤＨ１ 基因突变被证实与 遗传性弥漫型胃癌直接相关， 并以常染色体显性的方式遗 传。 目前，国际对 ＣＤＨ１ 胚系基因突变携带者的随访和筛查 策略日渐完善，但我国相关的研究还十分缺乏。 本文旨在从临床、病理、分子病因学、基因筛查、随访和治疗等方面总结 遗传性弥漫性胃癌的研究现状， 探讨我国遗传性胃癌的现 状及展望如何进行胃癌相关遗传筛查和预防， 以期为临床 和科研工作提供参考。【关键词】 遗传性胃癌， 弥漫型； 钙粘蛋白； 印戒细胞癌散发胃癌，但约 １０％的胃癌具有家族聚集特征，其中 １ ／ ３ 被认为具有遗传背景。 １９９８ 年，Gｕｉｌｆｏｒｄ 等［２］报道在毛利人种 中发现 ３ 个家族性胃癌的家系， 同时首先提出这类遗传性 胃癌是由于编码 Ｅ-ｃａｄｈｅｒｉｎ 蛋白的 ＣＤＨ１ 基因发生胚系突 变（ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ）所致，以常染色体显性的方式进行遗 传。 由于毛利人中的遗传性胃癌和后续的多个高加索人种的家族性胃癌病理类型多为弥漫型和（或）印戒细胞癌，故 统称为遗传性弥漫型胃癌。 遗传性弥漫型胃癌是目前研究 比较系统，有相对明确遗传因素，并有相应的诊疗和随访规 范的遗传病［３］。 本文旨在从临床、病理、分子病因学、基因筛 查、随访和治疗等方面总结遗传性弥漫性胃癌的研究现状，探讨我国遗传性胃癌的现状， 进而展望如何进行胃癌相关 遗传筛查和预防，以期为临床和科研工作提供参考。一、 临床和病理特征１９９９ 年，国际胃癌联合协会（Iｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Gａｓｔｒｉｃ ＣａｎｃｅｒLｉｎkａｇｅ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，IGＣLＣ） 最先提出了临床诊断遗传性弥 漫型胃癌家系的标准 ［４］：（１）在一个家系中，一级或二级血亲中至少有 ２ 个或 ２ 个以上诊断为弥漫型胃癌， 且至少有一位发病年龄小于 ５０ 岁；（２）在一个家系中，无论发病年龄，在 一 级 或 二 级 血 亲 中 有 ３ 个 或 ３ 个 以 上 诊断为弥漫型胃 癌。 随着更多遗传性胃癌家系的确诊和研究，研究者发现这些家系中的一些新的特点，如：除胃癌，小叶性乳腺癌和结肠癌等肿瘤的发生率也明显升高［５-６］；部分无明确家族史的 早发（年龄小于 ５０）弥漫型胃癌也存在 ＣＤＨ１ 的突变 ［７］。 而 对于遗传家系中 ＣＤＨ１ 基因突变携带者终生患胃癌风险高达 ６０％～８０％［８］。因此，为避免遗漏对可能存在遗传背景的胃 癌家系进行基因筛查 ，IGＣLＣ 在 ２０１０ 年 扩 大 了 需 进 行 ＣＤＨ１ 基因筛查的人群： 家系中一位发病年龄小于 ５０ 岁诊 断为弥漫型胃癌， 家族史中至少有一位曾有患弥漫型胃癌 或小叶性乳腺癌； 或无家族史但有弥漫型胃癌发病小于 ４０岁的家系［８］。 此外，遗传性弥漫型胃癌家系筛查中，荷兰的 研究者发现， 部分家系中的 ＣＤＨ１ 基因突变携带者同时合 并唇裂或腭裂这种先天性畸形［９］。 由于，Ｅ-ｃａｄｈｅｒｉｎ 在胚胎 期唇和腭部发育时呈高表达状态， 故 ＣＤＨ１ 基因的胚系突变很可能和这些颌面部先天畸形有明显相关性。 因此，是否应对这类人群也纳入筛查，仍存在一定争议。病理学上遗传性弥漫型胃癌有非常独特的特点： 晚期 胃癌呈“皮革胃”样的改变，镜下 Lａｕｒｅｎ 分型为弥漫型，同时 可见大量的印戒细胞；对于早期的病变，显微镜下表现为多灶性的印戒细胞癌，并且局限于黏膜固有层，通常无淋巴结 的转移；这些局部病灶在初期均为惰性表现：在黏膜固有层Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒＷａｎｇＸｉｃｈｅｎｇ ， ＳｈｅｎＬｉｎ ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ）， ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ＆ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１４２， ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｓｈｅｎ Ｌｉｎ， Ｅｍａｉｌ：ｌｉｎ１００＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ wａｓｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ ２５ ｙｅａｒｓ ａｇｏ． Ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ