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第八章 生物制品质量管理和控制 一、生物制品的特殊性和重要性 疫苗是用于健康动物，质量有问题反而发病。 免疫血清，免疫调节剂决定治疗效果，容易带毒扩散。 诊断试剂关系到疫病正确诊断。 有活性的生物制品，关系到生态环境保护和生物安全（野毒扩散，弱毒变强毒，杂交变强毒。 所以，生物制品是国家质量管理最严格的制品，批号只有农业部批准。 二、生物制品质量的含义 ISO组织（国际标准化组织）描述：质量是“产品或服务满足规定或潜在需要的特征和特性总和”。 质量对生物制品说：生物制品质量是其安全性、有效性和可靠性的直接或间接的综合反应。 三、质量管理的理论模式 朱兰质量螺旋曲线模式，有美国质量管理专家朱兰提出。由13个环节组成质量形成的过程，该模式也适应生物制品质量管理。它说明一个产品从开发到市场的一切质量管理过程。 市场调研—研制—设计—产品生产规范---工艺—采购—生产----工序—检验—试验—销售---市场调研。不断的轮回，是质量提高的保证。 第二节 生物制品监督制度 一、生物制品管理体系 机构：中国兽医监察所 职能：A、负责生物制品监督检查和仲裁。B、检验用标准品、参照品，生产和检验的菌毒种。C、对生物制品成品的检验和判定。 文件： 1952年公布了《兽医生物制品制造及检验规程》。 2002年3月，发布了兽药GMP规范《兽药生产质量管理规范》。 由管理机构，管理职能和管理文件，三项形成了生物制品管理体系。 二、菌毒种的管理 菌种、毒种和虫种分三批管理：A、原种由研究单位和中国兽药监察所管；B、基础种由中检所或委托单位管；C、生产种由企业自己保管和传代，记录。 保管要做到：A、严格登记制度，由档案，单位介绍信和公章。B、寄发菌毒种必须装入金属筒密封邮寄。C、烈性菌毒种需专人来领取，经农业部批准。 三、防止散毒的原则和措施 生物制品制造涉及到病原微生物，因此，要防止散毒。措施有：厂址选择，厂房布置和厂内隔离区，污水污物处理方法，野生动物防范，生产程序和人员素质。 四、新生物制品制造及进口生物制品管理 新生物制品生产要报5项材料：菌种情况；免疫原性；生产检验步骤；免疫期；田间试验数据。5项都需报中检所。 进口生物制品，必须有进口兽药登记许可证，注册审批程序有：资料申请—农业部药政处预审—评审委员会初审—中检所质量复核及临床试验—新兽药审评委员会审议—农业部审批—颁发《进口兽药登记许可证》。 仅科学实验，农业部审批就可以，不需要注册。 第三节 生物制品质量管理规范（GMP） 一、GMP的内容、原理和特点 （一）GMP的基本内容 1969年，世界卫生组织宣布了《药品生产和质量管理规范》。GMP:good manufacturing practices。1989年，我国颁布了《兽药生产质量管理规范》，2002年3月修订，6月实施。 GMP包括三个内容：人员，厂房设备和管理制度和要求。 （二）特点： GMP实施包括两个方面：一是政府兽药行政管理，把GMP作为兽药企业生产的最低要求；二是兽药企业以GMP作为产品质量保证的法规，自觉落实。 二、GMP对人员的基本要求 管理人员、技术人员和生产人员要具备大专学历；并要有实践经验、管理经验和质量意识。并要经上岗专业培训。 三、GMP硬件要求 包括厂房、设备、环境和污水处理，工艺，实验动物的具体要求等。 四、GMP软件要求 包括卫生及无菌管理操作规程，生产管理文件，制度和记录；质量管理系统的人员及实施方案及记录。 第四节 生物制品的质量检验 主要是对成品的检验，包括5个方面:抽样；无菌和纯粹检验；安全检验；效力检验；物理性状检验等。 一、抽样：要有代表性。 人的生物制品是按0、4√￣n抽样，兽药是500L以下抽5瓶，500—1000L抽10瓶，1000L以上抽15瓶。冻干每柜抽5瓶；诊断液每批抽5瓶。 二、无菌和纯粹检验 （一）检验用的培养基：不同疫苗选不同的培养基来培养。 （二）检验方法 含防腐剂、抗生素、灭活剂的制品要稀释10倍检验。 培养要需氧和厌氧同时培养。 发现个别有污染要重新检验，并加大检验量。 （三）污染杂菌病原性及计数 病原鉴定，疫苗稀释后注射小白鼠实验。 杂菌计数不可超标准（各疫苗有标准，如猪瘟，每头份含菌不超过75个）。 （四）禽沙门氏菌检验 鸡胚疫苗要接种麦康凯和SS平板培养，检验沙门氏菌。有些制品要检验支原体和衣原体。 三、安全检验 疫苗最需要是安全 （一）安全检验的内容; 外源性病原的检查：如动物带毒，组织代毒。 灭活检查：用适宜培养基和培养方法和敏感动物。 残余毒检验:如炭疽疫苗可使小白鼠死亡，兔子不死亡。 对胚胎的影响：猪瘟病毒影响胎儿。 （二）检验的要点 实验动物选敏感和清洁动物。 安全剂量要大于免疫剂量5—10倍。 外