氟尿嘧啶发展历史.ppt

Development of fluorouracil and innovation of Capecitabine(A long way from 5-FU)氟尿嘧啶的发展及卡培他滨的创新（从基础到临床） 胃肠肿瘤生物与靶向治疗专科病房 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 Department of General Surgery Rui Jin Hospital Shanghai Jiaotong University Medical School 5-FU 作用机制 细胞周期特异性药物主要作用于S期 代谢生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成 代谢生成FUTP抑制RNA合成 80%经DPD（主要存在于肝内）降解失活 常用口服氟尿嘧啶类药物 NO16966:XELOX ± Avastin vs FOLFOX ± Avastin in first-line NO16966: XELOX vs FOLFOX Equivalent OS 进展期食管－胃肿瘤: REAL 2 Trial OS : Fluoropyrimidine comparison ML17032 Trial Meta-analysis of ML17032 and REAL 2 Trials n=1318 patients 5-FU combinations 633 evaluable patients; 243 objective responses. RR=38.4% Capecitabine combinations; 631 evaluable patients, 288 objective responses. RR=45.6% OS, PFS and RR analysed for capecitabine combinations versus 5-FU combinations 希罗达为基础化疗在进展期胃癌中的治疗进展（OS） 5-Fluorouracil metabolism. 5-FU有三种活性代谢产物： (FdUMP 5-氟2-脱氧尿嘧啶核苷酸), (FdUTP氟脱氧尿苷三磷酸) (FUTP三磷酸氟尿嘧啶). 5-FU的主要活化机制是或直接由(OPRT乳清酸磷酸核糖转移酶 )在协同因子 (PRPP磷酸核糖焦磷酸 ) 的共同作用下，催化转变为 (FUMP氟尿苷一磷酸), 或者由UP尿苷磷酸化酶)和 (UK尿苷激酶)依次作用下，间接经 (FUR氟尿苷) 转变为(FUMP氟尿苷一磷酸), FUMP再磷酸化形成 (FUDP氟尿苷二磷酸), 后者或者再进一步磷酸化形成活性产物f (FUTP氟尿苷三磷酸), 或者通过(RR核苷酸还原酶)催化形成 (FdUDP氟尿嘧啶脱氧核苷二磷酸) 。 而FdUDP磷酸化或脱磷酸分别产生活性代谢产物 FdUTP 和FdUMP. 另一条活化通路是5-FU在胸苷磷酸化酶TP催化下生成氟脱氧尿苷 (FUDR),进而由胸苷激酶磷酸化形成 FdUMP。二氢嘧啶脱氢酶介导5-FU降解形成DHFU是5-FU在正常及肿瘤细胞中分解代谢的限速步骤。给予的5-FU80%在肝中被DPD酶降解。 从发展方向上看，氟尿嘧啶类遵循单药－复方－靶向的发展模式 从类型上看则主要是是配方改进和结构创新两个方向，但由于早期氟尿嘧啶类药物的结构局限性，直至希罗达诞生，口服制剂主要是以配方改进来进行的 以下是一些常见的氟尿嘧啶类药物…… HR 1.4 for non-inferiority PERMISSIVE. 2nd test 1.25 The Median OS was 285 days (95% CI: 265-305 days) [9.4 months] for patients treated with 5-FU and 322 days (95% CI 300-343 days) [10.6 months] for patients treated with Xeloda, giving an unadjusted hazard ratio (HR) of 0.87 (95% CI: 0.77-0.98) in favour of Xeloda (p=0.027). Okines et al. ESMO 2008 Individual patient data * * * * Median overall survival was 8.6 months in patients receiving CS compared with 7.9 months for those receiving CF. Ajani et al. ASCO GI 2009 Median progression-free survival