受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径-TPK-Ras-MAPK途径.ppt

受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)介导的信号转导途径 ---TPK-Ras-MAPK途径 南通大学医学院 一、细胞信号转导的概念：（concept）细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程 二.细胞信号转导系统的组成: (composing) 1.配体(信号) 2.接受信号的受体或离子通道,黏附分子 3.信号转导通路 4.靶蛋白 亲水性的化学信号分子(包括神经递质)蛋白激素,生长因子等)不能直接进入细胞,只能通过 膜表面的特异性的受体传递信号,使靶细胞产生效应. 受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)介导的信号转导途径就属于上述膜表面受体介导的信号转导. TPK是催化蛋白质中酪氨酸残基磷酸化的酶,在细胞的生长,增殖,分化等过程中起重要作用,并与肿瘤的发生有关系. 细胞中的TPK分为两大类: （1）受体型TPK： 催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化 （2）非受体型TPK： 位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。 组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白， MAPK系统 (1)催化型受体 受体型TPK 大多属于细胞生长因子受体及某些癌基因编码的产物,例如胰岛素受体、表皮生长因子( EGF) 受体、血小板衍生生长因子( PDGF) 受体。它们位于细胞膜表面,可以与相应的配体结合,表现出TPK 的活性,催化ATP 的γ磷酸基转移到酪氨酸残基上发生磷酸化作用,所以属于催化型受体。这类受体由三部分组成: 胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区。受体型TPK 活化的机制为二聚化和自身磷酸化。 当配体与与受体胞外区结合后,会引起相邻的受体发生二聚化,进而受体胞内区的TPK被激活,彼此将对方的某些酪氨酸残基磷酸化.因为受体本身的酪氨酸发生磷酸化,所以该过程被称之为自身磷酸化 (2)GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)： 活化的受体识别含SH2 结构的靶蛋白,接头蛋白，含有SH2和SH3结构域当上述TPK 受体被激活后,便借助自身磷酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分子—接头蛋白Grb2 的SH2 结构结合,激活靶蛋白。SH2 结构可以看作是一种第二信使,在酪氨酸激酶受体与胞浆内靶蛋白之间架起一座桥梁。 (3)SOS (son of sevenless)：除含有一个SH2 结构域外,同时还具有两个SH3 结构域。SH3 富含脯氨酸,约由60 个氨基酸残基构成。它的功能是识别并结合下游的另一个信号蛋白分子—鸟苷酸释放因子,即SOS ( son of sevenless) ,识别部位是SOS 中富含脯氨酸的区段。在细胞静息状态时, Grb2 通过两个SH3 结构与SOS 结合成复合物,存在于胞浆中。当TPK受体被激活时,通过 Grb2 N 端的SH2 结构将Grb2-SOS 复合物与受体相连,并将其移至细胞膜上募集SOS ,提高SOS 在质膜上的局部浓度。SOS 具有核苷酸转移酶的活性,在它的作用,激活下游靶蛋白Ras 蛋白. (4)Ras蛋白：Ras 蛋白是由一条多肽链构成的单体蛋白。由原癌基因Ras 编码而得名,它是TPK信号转递中的主要成员。Ras 蛋白是膜结合型蛋白,性质类似于G蛋白的Gα亚基,但其分子量小,约由170 个氨基酸残基构成,故又称为小G 蛋白。Ras 蛋白上具有与GTP 或GTP 结合的部位,当其与GDP 结合时为失活型,与GTP 结合时为激活型。当SOS 被募集到细胞膜,并与底物Ras 蛋白靠近时,在SOS 核苷酸转移酶的作用下,使GDP 脱落同时结合GTP , Ras蛋白即被活化。 (4)Raf蛋白：具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性 (5)MAPK (mitogen-activated protein kinase)系统 MAPK系统包括MAPK，MAPK激酶（MAPKK）和MAPKK激酶（MAPKKK)它们是一组酶兼底物的蛋白分子。其中MAPK可催化细胞核内许多反式作用因子的丝/苏氨酸残基磷酸化，导致基因转录或关闭。 受体型TPK活化后还可通过腺苷酸环化酶、多种磷脂酶等发挥调控基因表达的作用 细胞外信号 催化型受体 自身磷酸化，并磷酸化中介分子GRB2和SOS 激活Ras蛋白(Ras-GTP) 活化Raf蛋白(丝氨酸/苏氨酸激酶活性) 激活有丝