肠促胰岛素激素.ppt

肠促胰岛激素的生理学与肠促胰岛激素治疗理念 糖尿病的激素治疗：历史观念 肠促胰岛激素效应 肠促胰岛激素效应 口服葡萄糖与静脉给予葡萄糖相比刺激胰岛素分泌的效应更强，这提示消化道存在并能分泌刺激胰岛素释放的物质。 肠促胰岛激素的命名 “肠道内增加 葡萄糖刺激性胰岛素分泌的因子” In ● cre ● tin Intestine(肠道) Secretion(分泌) Insulin(胰岛素) 消化道内分泌细胞：与饮食相关的激素／肠促胰岛激素效应 肠促胰岛激素 肠促胰岛激素在健康人体内的分泌／代谢／清除 胰腺β细胞内的GLP-1受体和信号转导通路 GLP-1/GIP在人体内的作用 GIP与GLP-1的作用 刺激胰岛素分泌 促进β细胞增殖 对胃排空的影响小 对胰高血糖素的分泌没有影响 T2DM患者的GIP分泌正常 T2DM患者对GIP的反应降低 刺激胰岛素分泌 促进β细胞增殖 抑制胃排空 抑制胰高血糖素分泌 抑制食物摄取和体重增加 T2DM患者的GLP-1分泌减少 T2DM患者对GLP-1的反应存在 GLP-1的胰岛素依赖性促胰岛素分泌作用的机制 二肽基肽酶4（DPP-4） 生理GLP-1被二肽基肽酶DPP-IV迅速降解 生理GLP-1的降解过程 DPP-IV基因敲除小鼠的观察研究 健康，有生育能力 组织学正常 OGTT ? 葡萄糖变化幅度 ? GLP-1 ? 胰岛素 血浆胰高血糖素减少 耐受饮食造成的肥胖／高胰岛素血症 脂肪量↓ 白色和褐色脂肪细胞肥大↓ 食物摄取↓ 防止STZ诱导的高血糖 在2型（非胰岛素依赖型）糖尿病患者体内，外源性胰高血糖素样肽1（7-36多肽）使高血糖恢复正常。 GLP1-R激动剂与DPP4抑制剂的作用对比 基于肠促胰岛激素的药物治疗选择 Exendin-4（艾塞那肽） Exendin-4的部分序列与GLP-1相同 Exendin-4和GLP-1是希拉毒蜥体内不同基因的产物 Exendin-4和GLP-1在体外结合至已知的胰腺GLP-1受体 利拉鲁肽 西格列汀——概述 为治疗2型糖尿病而研发的DPP-4抑制剂，于2006年10月17日被FDA批准。2007年3月获得EU批准。 在全球80多个国家上市——处方量超过1700万份 有效并高度选择性抑制DPP-4酶 可逆的竞争性抑制剂 西格列汀对β细胞量的影响 西格列汀单药治疗快速有效降低FPG（亚洲人群） * DPP-4抑制剂可增加胰岛素的生长和分泌，同时还可抑制胰高糖素，减少肝糖输出，并且具有潜在的改变疾病进程的作用。 * * * HFD/STZ diabetic mice糖尿病小鼠模型 HFD/STZ --- high-fat diet (HFD) + streptozotocin-treated (STZ) mice（高脂喂养+低剂量STZ） 导致胰岛素分泌及敏感性有缺陷 小鼠接收 11 星期 vehicle（安慰剂） 或 des-F-sitagliptin at 0.1, 0.4, and 1.1% (相应 西格列汀43, 208 and 576 mg/kg喂养). 胰岛细胞组成的形态分析结果： 从免疫组化染色的胰岛电子图片中，可以计算出含胰岛素的b细胞占整个胰岛的比值（左图）和含胰高糖素的a细胞占整个胰岛的比值（右图）. 左图显示这种b细胞的比值从0.62（正常小鼠）降到0.44（糖尿病小鼠），而a细胞的比值在糖尿病小鼠中是明显升高的（右图）. Takeaway: 经过11个星期的治疗，西格列汀可以增高b细胞占整个胰岛的比值,并在两个高剂量治疗组比值达到完全正常化； 同时也能降低a细胞的比例到正常范围。 总结: 西格列汀 西格列汀是一种全新的口服降糖药物，在2型糖尿病患者中