葡萄糖激酶M197V突变的活化机理研究Activation-上海有机化学研究所.PDFVIP

2011 年第 69 卷 化 学 学 报 Vol. 69, 2011 第 4 期, 405～410 ACTA CHIMICA SINICA No. 4, 405～410 ·研究论文· 葡萄糖激酶 M197V 突变的活化机理研究 姚雪霞* 徐素明 (南京农业大学工学院 南京 210031) 摘要 葡萄糖激酶(glucokinase, GK)催化葡萄糖转变为 6-磷酸葡萄糖, 是糖代谢的第一步, 所以 GK 活性异常在糖代谢 紊乱的发生发展中起着重要作用. 对青年型早发糖尿病(maturity-onset diabetes of the young 2, MODY 2)型和高胰岛素 性低血糖症(persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy, PHHI)型的深入研究证实了 GK 活性改变与糖尿病的发 生有关. 为了研究 GK 活性改变的机理, 通过分子动力学模拟和隐性溶剂的自由能的计算对 GK 的单点突变 M197V (Met197 →Val)进行了理论研究. 通过 GK 的 Cα 原子均方根浮动变化(Root mean square fluctuation, RMSF)和动态相关 矩阵(Dynamic cross-correlation matrices, DCCM)分析, 显示 M197V 突变导致 GK 在活化状态的构象更加稳定. 通过包结 自由能分析, 表明 M197V 突变可以增加 GK 对葡萄糖的包结亲合 , 并且理论预测突变前后的相对包结自由能差值和 已有的实验结果非常吻合. 研究结果很好地从原子水平解释了 GK 的 M197V 突变的活化机理. 关键词 葡萄糖激酶; 分子动力学; DCCM; MM-PBSA Activation Mechanism Study of Glucokinase by M197V Mutation Yao, Xuexia* Xu, Suming (College of Engineering, Nanjing Agricultural University, Nanjing 210031) Abstract Glucokinase (GK) is a glycolic enzyme that catalyzes the phosphorylation of glucose to glu- cose-6-phosphate in the first step of glycolysis. Thus alteration in GK activity plays an important role in ab- normal glycemia. A great deal of research about maturity-onset diabetes of the young 2 (MODY 2) and per- sistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI) confirmed that the change of GK activity was as- sociated with diabetes. The explicit molecular dynamics simul