新型抗精神病药帕利哌酮缓释剂司天梅.docVIP

字数3900，2 面，杨肖昕 ·芮达学术论坛· 新型抗精神病药帕利哌酮缓释剂 司天梅 帕利哌酮缓释剂（Paliperidone ER；商品名：Inveg，芮达）是2006年12月20日由美国食品药品管理局(FDA)批准上市的又一治疗精神分裂症的新药，于2009年2月14日在我国上市。该药主要成分为利培酮的活性代谢产物9-羟利培酮（9-OH-risperidone），采用了OROS技术(渗透性控释口服给药系统)，被称为第7个第2代抗精神病药。虽然帕利哌酮为利培酮在体内的活性代谢产物9-羟利培酮，但已有动物实验显示，帕利哌酮的药理学特性与利培酮并不完全相同。因此，有必要对帕利哌酮的药理学特性、药代动力学和临床应用等方面比较帕利哌酮缓释剂和利培酮口服普通剂型的区别。 一、药代动力学 1．药代动力学过程的差异：利培酮经口服用药后，在肝脏内主要经细胞色素CYP）2D6或异喹胍羟化酶代谢为9-羟利培酮（帕利哌酮）。帕利哌酮同样为有精神活性的化合物，利培酮和帕利哌酮组成了利培酮的抗精神病作用的活性成分。7％的白种人和约1%的亚洲人CYP 2D6酶有遗传多态性，为“慢代谢者”。个体间和人种间从利培酮代谢为帕利哌酮的比例有明显差异。此外，利培酮的代谢还受其他药物或外来物质对酶的诱导或抑制作用造成的相互作用的影响，如肝脏功能损害的个体可能对药物的代谢能力降低，因此需要适当调整剂量。 帕利哌酮缓释片经口服后，血药浓度达峰时间约为24 h,半衰期为23 h，约在4～5 d后血药浓度达到稳态；在推荐剂量(3～12 mg)范围内，帕利哌酮的药物代谢线呈线性特征；血浆蛋白结合率为74%，主要与α-酸性糖蛋白结合。在有肝功能损害患者的血浆蛋白结合率降低,但对血浆游离帕利哌酮的浓度并无明显影响，因此，对轻、中度肝功能损害的患者来说，基本不影响临床用药。帕利哌酮主要通过肾脏代谢，肝脏在帕利哌酮的代谢清除中发挥作用较少。体外实验显示，细胞色素P450（CYP）同工酶中的2D6和3A4参与帕利哌酮代谢；在体实验显示，CYP2D6、3A4只参与不到10%的帕利哌酮代谢，发挥作用有限。因此，帕利哌酮不是主要通过酶代谢的药物，肾脏是其主要代谢途径。对于帕利哌酮，极少与经CYP-P450同工酶代谢的药物发生具有临床意义的药代动力学相互作用。但对肾脏功能损害的个体，需要适当调整剂量。 2．帕利哌酮与利培酮的结构差异：帕利哌酮在结构上与利培酮的不同是，9位碳原子上结合1个羟基。羟基是1个结合位点，在肝脏II相代谢过程中是非常重要的结合位点之一，有助于物质从器官的消除。并且这个羟基在一定程度上影响药物亲脂性。亲脂性影响药物是否能透过血脑屏障，亲脂性还由总体分子的电荷分布决定。帕利哌酮、利培酮以及许多其他中枢作用的药物、神经递质和激素一样，都有羟基，是亲脂性物质，足以完全透过血脑屏障。PET）检查也显示，服用帕利哌酮在治疗浓度时，有足够的中枢多巴胺（DA）D2和5-HT）2A受体占有率。 3．对P-糖蛋白的作用：P-糖蛋白（P-glycoprotein，ABCB1, MDR1, P-gp)是1种ATP）依赖外排转运体，除在对多种药物耐药的肿瘤细胞膜表面大量表达外，还分布于肠上皮细胞表面、肝细胞和近肾小管上皮细胞表面，以及血脑屏障毛细血管上皮细胞表面。对作为其底物的多种药物的分布起重要作用。借助于其外排作用，限制肠道对药物吸收，其外排作用限制抗精神病药通过血脑屏障。基因敲除小鼠实验显示，利培酮和帕利哌酮均是P-gp的强作用底物，这点不同于氟哌啶醇。但是，P-gp与利培酮及帕利哌酮的作用也不完全相同，P-gp与利培酮的作用要更强些。另1项大鼠慢性强饲给药（利培酮和帕利哌酮给药剂量为1，4，6 mg）实验显示，除在尾状核9-羟利培酮明显高于利培酮外，在其他脑区两者基本相似；帕利哌酮的浓度在血浆和其他组织中明显高于利培酮，但两者在脑内浓度相近，甚至利培酮稍高于帕利哌酮。提示两者在代谢和分布上存在差异。 二、药理学特性与作用机制 与其他第2代抗精神病药一样，帕利哌酮主要通过拮抗5-HT2A 和D2受体发挥抗精神病的作用。帕利哌酮与5-HT2A受体的亲和力强于D2受体，两者比值在为0.43，对5-HT2A受体的阻断作用有助于缓解患者的EPS）症状理论上EPS发生率要低，但对D2受体的阻断作用仍使患者出现EPS；抗精神病药的临床疗效和EPS的发生率与大脑颞叶皮质及纹状体的D受体占有率有关。Kapur S等文献的PET研究显示，抗精药发挥治疗作用的脑内D2受体占有率在急性期为70%，而EPS发生率在80% 后明显增加。另外，药物与D2受体的解离速度可能与EPS发生率有关，如氯氮平较氟哌啶醇、利培酮解离快，在临床应用中EPS的发生