第十一章细胞衰老与细胞凋亡.pptVIP

细胞色素C从线粒体释放，与凋亡蛋白酶活化因子（apoptosis protease activating factor,Apaf-1)结合，后者聚集并与procaspase9（启动者)结合，导致caspase9 的活化。 Mi膜破裂，膜间隙中的细胞色素C释放 凋亡酶激活因子-1(接头蛋白)与细胞色素C结合 接头蛋白的聚集使procaspase 9聚集 Caspase 9的切割，引起集联反应 Apaf-1被称为凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），能召集caspase-9， 激活caspase-3，启动caspase级联反应。 一个核心的问题是细胞色素c究竟通过哪一种途径释放到细胞质中 由于大部分凋亡细胞中很少发生线粒体肿胀和线粒体外膜破裂的现象， 所以目前普遍认为细胞色素是通过线粒体PT孔或Bcl-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。 我们可以看出线粒体既是细胞的能量工厂，也是细胞的凋亡控制中心，可是为什么线粒体会担负起如此重要的双重功能呢？ 目前还很难作出一个较好的解释，只能留在以后再完善。 线虫Caenorhabditis elegans是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料。 其生命周期短，Caenorhabditis elegans的平均寿命仅3.5天， 细胞数量少 细胞凋亡(apoptosis) 共有14 个基因在C. elegans 细胞凋亡中起作用， ced（cell death）基因： 其中对Ced-3 、Ced-4和Ced-9三个基因的作用研究得最为清楚。 Ced-3和 Ced-4有促进细胞凋亡的作用 Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用，使凋亡不能发生。 线虫中有关细胞凋亡的基因： 有三个重要的基因：ced-3，ced-4，ced-9 ced-3：编码蛋白酶 ced-4: 接头蛋白（adaptor) ced-9：调节子（regulator),抑制ced3的效应 调控子 凋亡蛋白酶活化因子-接头蛋白 效应蛋白 线虫 脊椎动物 Bcl-2：ced-9 的同源物，实际上是一个家族（Bcl-2 家族） CED-4与CED-3结合，激活CED-3. 通常CED-9是与CDE-3和CED-4结合成复合物存在，故CDE-3无活性。 程序性细胞死亡信号引起CED-9与CDE-3和CDE-4解离，CDE-3得以被激活，细胞进入凋亡途径。 抑制 抑制 抑制 抑制 哺乳动物神经元 哺乳动物淋巴细胞 促凋亡蛋白如Bax Bik。 线虫 染色质团块状 染色体形成串状片断 细胞器肿胀 细细胞坏死的形态 膜不完整 内容物释放 引起周围组织炎症反应 二、细胞凋亡 细胞凋亡( apoptosis, programmed cell death ,PCD) 是指细胞在生理或病理条件下由基因控制的自主有序的死亡过程，又称程序化细胞死亡(programmed cell death，PCD)。 细胞增殖和细胞死亡对生物体具有同样重要的意义 细胞死亡是发育过程中经常发生的 蝌蚪的变态、哺乳动物胚胎指（趾）的形成、神经细胞的死亡 蝌蚪变态 成蛙，尾部的细胞发生细胞程序性死亡，通过血液中甲状腺激素增加来刺激。 a小鼠的趾间细胞程序性死亡（红色） B 1天后发育的小鼠的爪。 凋亡细胞的主要特征 ①染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，最后核断裂，细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体 凋亡小体的形成：核染色质断裂为大小不等的片断，与某些细胞器如线粒体一起聚集，被反折的细胞膜所包围，细胞表面产生了泡状或芽状的突起，逐渐分隔形成凋亡小体 ②凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化，因始终有膜封闭，没有内溶物释放，故不会引起炎症； ③凋亡细胞中仍需要合成一些蛋白质，但是在坏死细胞中ATP和蛋白质合成受阻或终止； ④核酸内切酶活化，导致染色质DNA在核小体连接部位断裂，形成约200bp整数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状 ⑤凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。 球形致密的染色质 染色质边缘化， 细胞核和细胞质碎片化形成凋亡小体， 被周围细胞吞噬 正常细胞 左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体） A坏死： 细胞膜破裂 B C 细胞程序性死亡： 细胞膜完整 细胞核膜变皱 染色质边缘化 巨噬细胞 被吞入的死亡细胞 细胞膜完整，鼓泡，形成凋亡小体 DNA碎片化 染色质凝集 核碎片化 细胞碎片化 细胞膜完整 正常细胞 染色质凝集 核碎片化 细胞凋亡的一种特征性变化：DNA电泳呈阶梯状——核酸内切酶的作用结果 正常核DNA 细胞坏死与凋亡的形态区别 染色质边缘化， 染色体固缩，形成星