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第 三 章外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs 　　　　　 传入神经　　　　　　 外周神经　　　　　　 　　　 　　 传出神经 外周神经系统药物 传入神经 局麻药 传出神经 (受体) 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 §1. 拟胆碱药Cholinergic Drugs 乙酰胆碱 :化学递质 运动（躯体）神经 交感神经节前神经元 全部副交感神经 乙酰胆碱的生物合成: 在突触前神经细胞内生物合成，贮存在囊泡中 乙酰胆碱的释放、代谢: 突触前膜 突触间隙 突触后膜 乙酰胆碱的失活: (酯酶水解) 胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物 胆碱受体分类 胆碱受体 （与乙酰胆碱结合的受体） M-胆碱受体 N-胆碱受体 副交感神经节后纤维 神经节细胞和 支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁(Nicotine) M样作用 N样作用 一、胆碱受体激动剂氯贝胆碱( Bethanechol Chloride) (±)-氯化 N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 S构型活性＞R构型 发现 1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用. 但在胃、血液中易水解 对M-受体和N-受体均有作用 选择性、稳定性不高，生物利用度低。 乙酰胆碱无临床实用价值。 希望得到：性质稳定，较高选择性 2. 以乙酰胆碱为先导化合物，进行构效关系的研究: （1）季铵基部分: 　　①活性必需 　　② N上甲基取代最好 （2）亚乙基桥部分: 　　①两个碳原子　“五原子规则” 　　② α-碳甲基取代(N) 　　③ β- 碳甲基取代(M) （3）乙酰氧基部分: ①丙酰基、丁酰基高碳同系物取代时，活性降低。　 “五原子规则” ② 乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变为抗胆碱作用 ③ 乙酰胆碱易水解，用不易水解的基团取代 3. 氯醋甲胆碱和氯化氨甲酰基胆碱的最佳组合 — 氯贝胆碱: 作用及临床用途: 氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长。 用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 拟胆碱药的构效关系: 毛果芸香碱　(Pilocarpine) * 又名：匹鲁卡品，3S,4R * M-R激动剂: 汗腺、唾液腺分泌↑ 瞳孔缩小, 眼内压↓ * 临床用其硝酸盐，用于原发性青光眼。 毒蕈碱(Muscarine) M-R激动剂开发前景 AD(Alzheimer disease) 阿尔茨海默病 认知障碍疾病 老年性痴呆: 　　大脑胆碱能神经元变性→中枢乙酰胆碱释放减少→M1受体刺激不足→认知减退 选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一 二. 乙酰胆碱酯酶抑制剂:(AChE inhibitors) 抗胆碱酯酶药—间接拟胆碱药 经典: 用于重症肌无力和青光眼 非经典: 用于抗老年性痴呆 溴新斯的明: (Neostigmine Bromide) 化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰 基氧基]苯铵　 3-[[(Dimethylamino)-carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 结构特点 合成: 发现: Neostigmine 来自于对毒扁豆碱的结构简化: 毒扁豆碱　(Physostigmine） 又名：依色林（Iserine) 西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗。 因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障→中枢拟胆碱作用, 现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂. 可能对AD有效 Physostigmine的结构改造: 芳香胺代替三环结构,合成更为容易 并引入季铵离子 N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯 溴吡斯的明和苄吡溴铵 理化性质 1、性状 白色结晶性粉末，无臭，味苦。 极易溶于水, 水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚 2、水解性: 碱性下水解( 酯 ) 体内代谢: * 口服剂量 注射剂量 ( 口服被破坏) ( 溴新斯的明) (甲硫酸新斯的明)