乙型肝炎患者干扰素疗效与干扰素信号转导相关性.docVIP

精品论文 参考文献 乙型肝炎患者干扰素疗效与干扰素信号转导相关性 王晓璐1 孟冬梅2 许春海1 　　 　　乙型肝炎呈全球流行，是威胁公共卫生的重大问题。据世界卫生组织报道，全球曾有20亿人感染乙型肝炎病毒，其中300万人发展为慢性肝炎【1】，每年全球约有60万人死于急性肝功能衰竭、或者慢性肝病综合征，比如失代偿性肝硬化及肝细胞癌【2】，而肝癌已成为世界第三大癌症死亡原因【3】。我国是乙肝感染率最高的国家之一。 　　在过去几十年里，有7种药物通过认证用于慢性乙型肝炎的治疗，包括传统干扰素、聚乙二醇-干扰素和5种核苷或核苷酸类似物类口服抗病毒药物：拉米夫定、替诺福韦、恩替卡韦、阿德福韦酯、 替比夫定。起初只有一种抗病毒药物干扰素用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，近十几年，因干扰素治疗效果及肝硬化人群不适合问题，陆续出现5种口服抗病毒药物。干扰素抗病毒疗程较短，并可产生持久的血清学转换。无论是应用传统干扰素还是聚乙二醇-干扰素【4】，发生血清学转换的患者中可有80%获得5至10年的乙肝e抗原持续阴性【5.6】，然而干扰素抗病毒治疗只对30-40%患者可成功获得血清学转换【6】。近年来，为提高干扰素治疗效果，肝病专家们从多个角度切入研究干扰素抗病毒治疗。 　　干扰素 　　人干扰素是由多种亚型组成的家族，包括beta;干扰素、epsilon;干扰素、kappa;干扰素、omega;干扰素和12种alpha;干扰素，一般用于乙肝治疗的是alpha;干扰素，alpha;干扰素又称I型干扰素。干扰素对机体固有免疫和适应性免疫均有作用，几乎全部有核细胞都可以产生干扰素。I型干扰素生成后与受体结合，从而启动信号转导调控干扰素刺激基因（ISG，interferon-stimulated gene）的活化， ISG作用于下游信号转导，调控生成相关蛋白-第二信使达200种之多，其中一些蛋白质，比如MxA（抗黏病毒蛋白）、2rsquo;5rsquo;OAS（寡腺苷酸合成酶）、PKR(依赖双链RNA的蛋白激酶R)就有诸多生物学活性【7】，包括抗病毒活性、抗增殖活性和免疫调控作用。参与其中的有JAK-STAT、IRF-3/7、SOCS、PI3K-AKT、ERK和NF-Kb等途径，干扰素调控的信号转导途径复杂庞大，甚至相互交叉，同时，又受抑制因子SOCS、USP18等负反馈调【8】，因此，对于干扰素调控的信号转导机制完整的精密步骤及细节，尚无明确报道。干扰素是一类具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种生物学功能的蛋白质，其诱导机体产生抗病毒效应的机制首先是IFN与细胞膜上特异性受体结合，再通过Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）信号转导途径激活细胞IFN，诱导基因表达抗病毒蛋白而发挥其生物学效应【9】。因此，IFN受体是决定对IFN是否应答的关键因素，检测IFN-alpha;R可能对预测IFN的疗效有重要意义。 　　干扰素受体 　　所有类型的干扰素有共同的结合受体，干扰素受体是由两个亚基INFAR1和INFAR2组成的跨膜蛋白，文献报道【10】，外周血中单核细胞（PBMCs）干扰素受体含量与肝组织中干扰素受体含量相关，外周血中单核细胞与淋巴细胞表面的干扰素受体的表达水平在乙型肝炎病毒感染初一个月内上调，而在干扰素抗病毒治疗后的两个月内下降，治疗前PBMCs干扰素受体表达水平高的患者对干扰素治疗应答较好，且发生持续病毒学、生化学应答的患者受体mRNA水平更高。在3个月的干扰素抗病毒治疗中，应答者的外周淋巴细胞与单核细胞的干扰素受体表达水平也比无应答者高。因此研究人员提出【10】：PBMCs干扰素受体的高表达是与乙肝干扰素治疗持续应答相关的预测因素，并且治疗前的PBMCs干扰素受体水平即可作为干扰素应答预测参数。但此实验的相关数据未标明AR1/2的表达与炎症、纤维化程度的关系。 　　抗黏病毒蛋白（MxA） 　　MxA是小鼠1型抗黏病毒蛋白基因的产物，人体可以产生两种抗黏病毒蛋白，即1型抗黏病毒蛋白和2型抗黏病毒蛋白（也分别叫抗黏病毒蛋白A和抗黏病毒蛋白B）。人体MxA是干扰素诱导出的GTP酶的一种，既有GTP聚合酶活性，又有GTP水解酶活性。有证据表明MxA有抗病毒活性，一些学者提出【11】MxA可以通过自身的寡聚体化形成特殊的类环状结构，这种构造含有特定区域以捕捉病毒相关蛋白，从而拦截病原体入侵，并阻挡病毒核心蛋白向外转运。 　　MxA的GTP酶活性对于抗RNA病毒非常重要，也有观点认为【12】，MxA可以抑制乙型肝炎病毒（也就是DNA病毒）的复制，然而，MxA的GTP聚合酶活性或者GTP水解活性与其抑制乙肝病毒复制之间的关联仍不明确。 　　MxA可以在体外减少HBVDNA含量及病毒相关蛋白的表达，也可能有降低乙肝表面抗原及乙肝E抗原滴