清洗验证标准管理程序.doc

清洗验证标准管理程序 Cleaning validation SMP 制 定 人Prepared by 年 月 日 制定部门Department 质量部 审核部门Review Unit QC 生产部 审 核 人Reviewed by 审核日期Reviewed Date 批 准 人Approved by 批准日期 Approved Date 生效日期Effective Date 再审阅日期Review before 分发部门Distribution 目的PURPOSE 提供指导方针，以规范清洁验证需要进行的活动及程序。 范围SCOPE 适用于本公司在GMP生产过程中，所有存在潜在污染风险阶段的清洗验证。 职责RESPONSIBILITY QA：质量保证负责验证文件的制定，负责组织清洁验证活动。 QC：负责审核验证文件，检验方法的验证，以及验证过程中的取样与分析。 PD：负责审核验证文件，并对清洗工艺及相关的提供技术支持。 Quality VP：质量副总负责所有确认和验证文件的批准。 术语DEFINITION Cleaning清洗 清洗可定义为除去产品或非产品污染，包括除去表面的残留以有效地降低总污染和与下一个产品的交叉污染。清洗可使用清洗剂，如表面活性剂或消毒剂。清洗的目的是除去产品和非产品污染物料，以有效地降低微生物的滋生、总污染和与下一种物料潜在的交叉污染。 PROCEDURE程序 Cleaning Validation Project Plan (VPP) 清洗验证项目计划 工厂的生产设施/公用系统/设备都要制定一个清洗验证项目计划以规定验证的范围和进度。 成立清洗验证项目组，项目组一般由QA、QC、生产、设备人员组成。清洗验证项目组负责清洗验证项目计划的建立。 清洗验证计划至少3年修订一次，或者根据需要随时修订。清洗验证项目小组负责验证清洗验证项目计划的更新。 清洁验证的一般要求 清洁程序通常应当进行验证，以证明清洁程序的有效性和重现性。一般来说，清洁验证应当针对污染及物料易夹带给原料药质量带来最大风险的状况及步骤。 对于专用生产线或设备（指用于同一品种的生产），要求至少作连续3次的清洁验证。对于专用生产线或一台非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。 设备使用完后应及时清洗，若使用放置一段时间才清洗，应对清洗效果进行评估或验证。因为放置时间不同，对于同一清洗方法，清洗效果可能会不同。 当设备用于同一中间体或API生产时，连续使用一段时间后（一个生产周期），为了防止污染物、残留物及降解物聚结对后续产品造成污染，必须规定连续生产的最多批数（或时间），并验证。 设备清洗后，在使用前会存放一定时间，在存放期内，设备可能会受到污染，因此，需要对清洗后设备的存放时间/效期进行验证。 清洁残留验证 对于非专用生产线或非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。在进行清洗残留验证时，应对以下项目进行研究和确认： 确认清洗验证目标物/参照物 当清洁程序清洁的不只是一种物料时，即多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作为清洗验证的参照物。应根据溶解性、清洗难度及依据效价、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来做选择。 对于原料药合成过程中使用到的试剂和溶剂也应进行研究确认； 清洁剂的选择：清洁剂选择一般应遵循以下几个原则： 清洁剂不得对设备的材质产生影响 清洁剂本身易于清除 安全、无毒：参照ICHQ3C：残留溶剂指南； 经济实惠 取样方法的确定和分析方法验证 取样方法确定：取样方法一般采用棉签擦拭取样、淋洗液取样、或者棉签擦拭和淋洗液相结合；也可采用其他可供选择方法，如萃取法； 擦拭工具确定：常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物，药签应耐一般有机溶剂的溶解，不棉签容易脱落纤维，能被擦拭溶剂良好地润湿；有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力；能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰； 擦拭溶剂确定：溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和清洗过程使用的溶剂可以相同也可不同。一般为水、有机溶剂或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。溶剂不得在设备上遗留有毒物质；应使擦拭取样有较高的回收率。 取样方法验证：清洁验证所用的取样方法应经过验证，以证明其适用性。一般通过百分回收率来研究确定所用溶剂是否能达到对残留物的萃取回收能力，通常对回收率要求不低于70%。如果达不到此标准，应选用溶解度更大的其他溶剂来提高此方法的回收率。 擦拭法回收率测定：将