第六章生物电子等排原理与新药设计.pptVIP

第六章 生物电子等排原理与新药设计 电子等排体(isosterism)又称同电异素体。 狭义的电子等排体概念是指原子数及电子总数相同，而且电子排列状态也相同的不同分子或原子团。 广义的电子等排体概念是指具有相同数目价电子的不同分子或原子团，不论原子及电子总数是否相同。例如，-F、SH, -OH、-NH2、-CH3为一系列的电子等排体，-O-、-CH2-、-NH-是另一个系列；-N=、-CH=为一个系列；Ne、HF、H2O与NH3又成一系列。 更为广义的电子等排体概念是由内外层电子数来决定，如-CH=CH-与-NH-, -S-, -CH2-, -O-为电子等排体，因而“苯”与“噻唑”也为电子等排体。同样-O-与-NH-为电子等排体，因而“呋喃”与“吡咯”也是电子等排体；CH3-与Br-为电子等排体，因而“甲苯”和“溴苯”也是电子等排体等等。 由于电子等排体具有相近的物理化学性质，因而，在设计新药时可在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似的生物活性或有与母体化合物起拮抗的作用。利用这一规律设计新药的道理，称为药物化学中的生物电子等排原理(bioisosterism principles)。 第一节 生物电子等排体的发展演化过程 一、生物电子等排体的提出与发展 生物电子等排体(bioisosterism)是由化学电子等排体衍化而来的。化学电子等排体概念是由Langmuir于1919年首先提出的。 原子、官能团和分子由于类似的电子结构，其物理化学性质也相似。这些类似性往往发生在元素周期表中同族原子中，即外层电子相同或近似、其大小和质量相差不大的那些原子。而横排相近的那些原子则很少有相同趋向。 Langmuir概念的关键是最外层电子的数目和排列必须相同。表6-1是有关N2和CO2物理比较，以及由Langmuir例举的某些数据，证明N2和CO2也有类似的关系。 表6-1 1925年，Grimm建立了一套氢化物取代规则。 表6-2 Crimm氢化物取代规则 表6-3 Crimm氢化物取代规则(续) Erlenmeyer等扩展了电子等排体概念，同时也加进了一些条件。 他认为，外周电子层结构必须在形状、大小、极化度方面要近似，并且化合物应是同晶形的或可共晶的，一对电子等排体分子应适合于同一晶格。虽然遇到过一些这种化合物，但要求条件太苛刻。 表6-4例举了一些能够成对形成混合晶体的化合物。 表6-4 二者能形成混合共晶体的某些化合物 后来Hinsberg首先提出了电子等排体-CH=CH-被-S-取代，并开始注意到各种芳杂环的相互交换，如噻吩、苯、吡啶、吡咯和呋喃作为电子等排基团的相互取代。 以上的研究与生物活性分子无直接关系，然而却为向生物科学的渗透奠定了基础。 Friedman于1951年恰当地引用了生物电子等排体的术语，从此该术语的含意就逐渐扩展开了。 近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。 这些参数不全部要求相似，仅在某些重要参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。 如具有相近脂水分配系数的生物电子等排体，称等疏水性等排体; 具有相近电性效应参数的，称等电性等排体; 具有相近立体效应参数的，称等立体性等排体。以上多种性质相似者可称作等电性、等疏水性、等立体性生物电子等排体。 表6-5 某些官能团的等电性、等立体性与等疏水性 由表6-5可知，所列10种官能团的σm相近，具有等电性，为等电性电子等排体。表中Cl、Br及CF3的π值相近，为等疏水性电子等排体，-COMe与-CHO也属此类。就Es而论，I与CF3为等立体性电子等排体。 任意两种上述相近性质的官能团可为兼有这些性质的电子等排体。如I与CF3即具有等电性又具有等立体性，可称为等电性-等立体性电子等排体。就Br与CF3而论，其σm、π有相近性，可称为等电性-等疏水性电子等排体。 在药物设计中，可根据π、σm、Es三方面的不同要求选择有关的取代基。如等电性为主导影响，则可选等电性生物电子等排体。如需三方面兼顾，则应选三方面均近似的取代基。 例如，羧苄西林的侧链羧基改变为巯基或酰胺基，其电性效应参数δm分别为： 0.37、0.25及0.28，其立体参数MR分别为6.93、9.22及9.81，有相似性，存在等电性及等立体性；但脂水分布系数值相差较大，分别为-0.32、0.39及-1.49，不存在等疏水性。因此，在羧基被疏水基酰胺基置