大剂量IVIg在皮肤科中的应用.docVIP

专题讲座 大剂量ＩＶＩｇ在皮肤科中的应用 华中科技大学附属协和医院皮肤科涂亚庭 难治性和危重皮肤病，如中毒性坏死性表皮松解症、Ｓｔｅｖｅｎｓ－－Ｊｏｈｎｓｏｎ综合症、脓疱性银屑病、天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮炎等，传统治疗比较单一，大都选用激素加免疫抑制剂，副作用大，部分患者疗效差，不能耐受长期大剂量使用激素，故积极寻找一种有效的、副作用小的治疗方法是皮肤科医师的责任，也是受皮肤病困扰的患者梦寐以求的追求。 ＩＶＩｇ（Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）即静脉注射免疫球蛋白，在治疗特发性血小板减少性紫癜（ＩＴＰ）和原发性免疫缺陷病（ＰＩＤＤ）取得满意的疗效。随着免疫学的飞速发展，对其在免疫调节中发挥的作用有了进一步的认识和理解。近年来，大剂量ＩＶＩｇ新的治疗方法在部分难治性和危重性皮肤病中得到一定应用，疗效较为肯定，副作用小，但缺点是价格贵，静脉注射时间长，需重复使用，故何种皮肤病采用ＩＶＩｇ，如何使用，显得尤其重要。 一、ＩＶＩｇ的成分、生物学特性 ＩＶＩｇ是从人类血浆提取出来，主要成分ＩｇＧ（＞９５％），半衰期长，２０一２３天，次要成分包括其它蛋白和免疫球蛋白（包括白蛋白、ＩｇＡ、ＩｇＥ和ＩｇＭ），辅料包括糖、盐、表面活性剂、缓冲剂，辅料可区别内源性和外源性ＩｇＧ，是机体耐受ＩＶＩｇ主要原因。ＩＶＩｇ渗透性和盐含量高可形成血栓和高渗性腹泻，糖含量高可导致渗透性肾病，ＩｇＡ含量高可引起超敏反应。 ＩＶＩｇ的制备流程包括分离、稳定、纯化和灭活。不同的制备方法产生不同的ＩＶＩｇ制剂，故不同制剂和厂家的ＩＶＩｇ组成都是不同。举例美国不同厂家生产ＩＶＩｇ的成分、生物学特性如下表。 从此表可以看出，不同的ＩＶｋ制剂由于稳定性、纯度、是否有病原体等不一样，其生物学活 ·２５· 专题讲座性、耐受性和安全性是不一样。不同的厂家制备ＩＶＩｇ过程不一样，导致其药理、生理和组成不同，最终影响其耐受性和效能。不同的ＩＶＩｇ制剂适宜治疗不同的疾病：美国ＦＤＡ批准Ｇａｍｕｎｅｘ可以治疗ＩＴＰ??ＰＩＤＤ，而Ｇａｍｍａｇａｒｄ只能治疗ＰＩＤＤ。不同的ＩＶＩｇ制剂由于浓度不同，其输人速度也不一样。不同Ｗｉｇ制剂成分不同，其禁忌证不一样。如ＩｇＡ缺陷的患者体内有抗ＩｇＡ抗体，故不要用含ＩｇＡ的ＩＶＩｇ，否则会发生抗原抗体结合，导致超敏反应。美国可以在家中使用ＩＶＩｇ制剂，但是必须有家庭护士和急救准备。我们要注意的是：如果一个具有使用ＩＶＩｇ适应症的患者，对ＩＶＩｇ治疗无反应，我们除了要考虑患者对其没有反应以外，还应想到是否该产品的ＩｇＧ分子没有活性，或者输入的产品没有作用呢，可否尝试换一种剂型或厂家的ＩＶＩｇ？ 二、ＩＶＩｇ的作用机制一免疫调节 １、Ｆｃ受体介导的效应：包括封闭巨噬细胞在内等细胞的Ｆｃ受体，抑制抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，诱导抑制性ＦｅＴＲＩＩＢ受体的产生。 ２、抗炎作用：包括通过封闭补体的Ｆｃ受体，减少补体与抗原抗体复合物的结合，抑制其介导的细胞损伤；通过封闭抗体，减少抗原抗体复合物的形成，抑制其介导的损伤；诱导抗炎症因子的合成和分泌，抑制内皮细胞的活化，中和微生物产生的毒素，减少机体对类固醇的需要，调控基质金属蛋白酶的合成。 ３、对Ｂ细胞和其产生抗体的效应：调控骨髓应急使用的Ｂ细胞池，通过结合Ｂ细胞Ｆｃ受体，减少Ｂ细胞吞噬抗原，进而抑制Ｂ细胞活化，减少特异性抗体的产生，抑制中和自身抗体的合成。 ４、对Ｔ细胞效应：调节Ｔｈ细胞产生细胞因子，中和Ｔ细胞超抗原。 ５、影响细胞增殖和死亡：细胞周期停滞Ｇ１期，抑制淋巴细胞增殖，调节凋亡。 ６、对树突状细胞（ＤＣ）的作用：抑制ＤＣ的成熟和分化，调节炎症因子产生 ７、与免疫相关分子相互作用。 三、ＩＶＩｇ在皮肤病中的应用 １、ＩＶＩｇ首选使用的皮肤病：中毒性表皮坏死松解症（ＴＥＮ）和Ｓｔｅｖｅｎｓ—Ｊｏｈｎｓｏｎ综合症（ｓＪＳ）。 ＩＶｋ治疗ＴＥＮ和ＳＪＳ的机制：ＴＥＮ和ＳＪＳ发生机制是凋亡的角质形成细胞（ＫＣ）坏死，导致坏死的表皮和真皮分离；其凋亡原因是Ｆａｓ和ＦａｓＩ。在ＫＣ膜表面表达增加，细胞膜上Ｆａｓ受体被ＦａｓＬ激活后可发生三聚体化，继而导致Ｆａｓ分子胞浆段的死亡域（ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎ，ＤＤ）活化，与含死亡结构域的Ｆａｓ相关蛋白（ＦＡＤＤ）的ＤＤ区结合。ＦＡＤＤ的Ｎ端ＤＥＤ因之活化，吸引ｐｒｏ—Ｃａｓｐａｓｅ－－８的ＤＥＤ端与之结合。这样便形成了由Ｆａｓ－－ＦＡＤＤ－－ｐｒｏＣａｓｐａｓｅ－－８组成的死亡信号复合体（ＤＩＳＣ），激活Ｃａｓｐａｓｅ－－３、６、７，破坏ＤＮＡ完整性，干扰细胞周期，破坏细胞结构，最终导致ＫＣ细胞凋亡。ＩＶＩｇ治疗ＴＥＮ和ＳＪＳ的机制一（最主要）：ＩＶＩｇ含有Ｆａｓ抗体，其可以中和ＫＣ表面的Ｆａｓ，抑制ＫＣ进一步凋亡。ＩＶＩｇ治疗ＴＥＮ和ＳＪ