新型免疫抑制剂——CD4抑制剂的研讨.pdfVIP

中国科协第四届优秀傅士生学术年会论文集 新型免疫抑制剂——CD4抑制剂的研究 何新华1郑志兵1肖鹤2张静蕊2张晗3 黎燕2沈倍奋2黄一飞3李松1 1．军事医学科学院毒物药物研究所，北京，100850 2．军事医学科学院基础医学研究所，北京，100850 3．申国人民解放军陆军总医院，北京，100853 摘要CD4抑制剂是一类新兴具有广阅前景的免疫抑制剂．本研究组合运用多个药物设计经 验规则对先导化合物进行连续的结构优化，设计具有分子多样性化合物虚拟库，运用分子对 接技术进行计算机虚拟筛选，得到优选化合物。已合成50个化合物，MLR试验发现它们具 有免疫抑制活性，其中有4个在100uM时对T细胞增殖的抑制率达60％．选化合物J2进 行深入研究，发现J2在皮肤移植模型中具有抗排斥作用，J2在小鼠角膜移植模型中具有抗 角膜移植排斥作用，其抗排斥作用与CsA相近．先导化合物优化效率低下是限制当前药物研 究的三大技术瓶颈之一，提高先导化合物优化效率一直是药物化学家努力探索的问题，本研 究从TJUl03经过连续的结构优化得到了结构全新的活性化合物J2，说明采用组合多个药物 设计经验规律，连续对先导化合物进行结构优化的药物设计方法能够提高先导物结构优化的 效率，值得进一步探索和推广应用． 关键词药物化学；CD4抑制剂；连续优化；分子多样性 前 言 器官功能衰竭和器官损坏是严重威胁人类生命和生活质量的常见疾病．而器官移植是脏器功能衰竭终 末期和各种原因引起的器官功能丧失的必须且有效治疗手段。器官移植作为医学领域的-f-j新兴学科。取 得了丰硕的成果和巨大进展。展望21世纪，器官移植作为外科领域的发展重点，将得到进一步提高，并为人 类的健康作出更大的贡献。当前，外科手术和器官分离与保存技术日益成熟、完善，而移植物的排斥反应 成为器官移植发展的瓶颈，患者在移植手术后需要终身服用免疫抑制剂，因此，研发高效低毒的免疫抑制 剂就尤为重要。 随着分子免疫学和移植免疫的发展，人们对器官移植后的免疫排斥反应的认识越来越深刻，很多潜在 的特异性的药物作用靶点被揭示，科学家们发现CD4蛋白分子在免疫排斥反应有着非常重要的作用。阻断 制剂作为一种具有全新机理的免疫抑制剂具有广阔的前景。 1 药物设计 李松等通过计算机虚拟筛选发现TJUl03是一个不错的CD4抑制剂【l】，在各种生物活性测试中显示较 好的免疫抑制活性。在随后的研究中我们发现该化合物有两种构型(如图1)，而且这两种构型在一定条件 可以相互转换。分子对接显示E构型为有利于小分子与CIM结合的构型。因此，本研究一方面通过对吲 哚环和吡啶环进行结构改造，以增大分内空阻，使分子内能低的E构型相对于Z构型更稳定，从而得到E 生物技术 构型的化合物，设计了结构如图2所示的化合物虚拟库1。 H H lsonicotinicacid Isonicotinic fI一(1H．ind01．3-y1) acid『1一f1H·i@1·3·y1) ··meth·CZ)一ylidene]··hydrazide ．．meth-(E)．ylidene]一hydrazide 图1 TJUl03的两种构型 A，冬N／Hv札A，声N∥V冈2 另一方面，作者尝试组合利用多个经典药物设计经验规律对T]U103进行修饰(图3)，以便得到结构 新颖、具有分子多样性的E构型化合物虚拟库。首先，我们运用生物电子等排原理将TJUl03的N原子用 CH替代，得到结构1，然后，利用官能团翻转的方法得到结构2，对结构2进行局部修饰，得到结构