纳米药物 2、纳米抗肿瘤药物.doc

. 第章 纳米抗肿瘤药物 概述 进入21世纪的今天，随着疾病谱的改变，非传染性慢性疾病已成为人类健康的主要敌人，其中尤其是癌症。癌症的发病率目前虽居心血管疾病之后，但因其患者多为65岁以前的中老年，且治愈率低，患者生存期较短，因而更受到人们的关注。 随着对肿瘤认识的深化和诊断手段的提高，在癌症治疗上也已经取得长足的进步。如保存功能的外科根治术、靶向药物治疗、定位精确的三位放疗等相继出现，各种传统的治疗方法在提高疗效与保持生活质量方面也取得进展。但在世界范围内癌症的总体发病率及死亡率仍在不断上升，由于发达国家将污染工业向发展中国家转移等因素，发展中国家的情况尤为严重。估计2020年，全球癌症的发病数和死亡数将分别达到2000万和1200万，且绝大多数在发展中国家[1]。 肿瘤的病理与生理特征1 肿瘤的病理特征 肿瘤是在各种致癌因子的长期协同作用下，某些易感细胞逐渐发生的过度而异常的增生，往往持续生长伴有分化与增殖的调控障碍，与整体不协调，表现为局部肿块。这个定义表明肿瘤最重要的特征是细胞的遗传特性发生了转变。 肿瘤的细胞异常增生与非肿瘤性增生具有本质的区别。机体在生理状态以及在炎症、损伤修复的病理状态下，也常有组织细胞的增生，这些增生是在一定刺激下发生的反应性增生，是限于一定程度、一定时间和范围的。一旦刺激因素去除，增生就会随之停止。而且非肿瘤性增生时增生的细胞分化成熟，与整个机体的生长相协调，所生成的组织结构与原有或正常的组织相似，可恢复原有的功能。 人体的任何部位、任何组织、任何器官均可能发生肿瘤，肿瘤的类型也多种多样。 机体的大部分组织都是由三大类细胞构成，按分化成熟程度分为：干细胞、成熟细胞与功能细胞。肿瘤起源于机体不同分化阶段的正常干细胞，主要表现为分化障碍，不是丢失，而是不能获得细胞成熟的特性。其中起源于低分化阶段的干细胞的肿瘤，其自身分化亦低，恶性程度则较高；而起源于高分化阶段的干细胞的肿瘤，自身分化亦高，恶性程度则较低，或不具有恶性行为。 肿瘤细胞的生物学特征 1) 自主性 在正常情况下，机体通过神经、体液等机制的调节，对细胞的分化与增殖都有着严密的调控作用，而肿瘤细胞则不受机体的调控，且其增殖速率也大于正常细胞。 2) 不成熟性 肿瘤细胞向不成熟方向分化，因而缺乏成熟细胞的形态和功能，其分化过程不受机体的调控。 3) 侵性 良性肿瘤一般仅限于某局部，不向四周扩散侵润。恶性肿瘤则常突破基底膜向深部侵润，或通过血管、淋巴管等向远处转移。 肿瘤细胞的生物化学特征 1) 肿瘤细胞膜的改变 主要是大分子糖蛋白及糖脂的糖链改变，引起其结构变化而使细胞膜改变，随之细胞膜的功能改变，如膜的流动性增加，对氨基酸等物质的通透性增大。 2)肿瘤细胞代谢改变 肿瘤细胞的蛋白合成及分解代谢都加快，但合成代谢大于分解代谢。肿瘤细胞可与正常细胞争夺合成蛋白质的原料物质合成自己的蛋白，并作为肿瘤相关抗原引起机体的免疫反应。在糖代谢过程中肿瘤细胞以糖酵解作用为主，酵解过程中的代谢产物可被肿瘤细胞用来合成蛋白质、核酸或脂类，从而为肿瘤生长提供物质基础。 3) 肿瘤细胞信息系统的改变  ①肿瘤细胞的cAMP/cGMP下降 cAMP具有抑制细胞增殖、诱导细胞分化的作用，而cGMP则相反，此比值下降可使细胞增殖失控。 ②钙与钙调蛋白增高 结果提高肿瘤细胞内钙的水平。 ③活化蛋白激酶c 该酶在癌变过程中起重要作用，其活化可使多种底物磷酸化，增大膜的通透性，提高细胞内的钙、钾水平，促使细胞增殖。 肿瘤的生长肿瘤通过细胞增殖而不断生长发展。正常细胞的生长依赖于生长因子的调节，肿瘤细胞很少或不受生长因子的调节而具有持续性增殖能力，正常细胞的调节系统在肿瘤细胞中不再发挥作用。 肿瘤的生长机理 肿瘤在正常组织结构中生存发展，必须克服周围组织的张力，只有当瘤细胞达到一定量时才能产生足够的压力克服这种张力，肿瘤才得以迅速生长。 实体瘤的生长一般首先经过一个无血管期，此时主要靠弥散摄取营养物质。在此阶段肿瘤大小通常不超过1.2mm，细胞数在107以内。此后血管长入，肿瘤进入有血管期，肿瘤的生长也骤然加速，体积迅速增大。随着血管的形成，2周内肿瘤得到数厘米或数十厘米，血管周围100(m以内的肿瘤细胞生长活跃，有较多的核分裂象。血管密度愈大，肿瘤生长愈快。 很多实体瘤细胞均可产生一种肿瘤血管形成因子（tumor angiogenesis factor, TAF），TAF可促进宿主毛细血管和小静脉内皮细胞分裂和刺激毛细血管生长。还有激活细胞蛋白酶，导致间质成分降解，从而