有机溶剂残留量研究规划性--主讲人：许真玉SFDA药品审评中心.ppt

有机溶剂残留量研究规划性 主讲人：许真玉 国家食品药品监督管理局 药品审评中心 前言 有机溶剂的分类 药物中有机溶剂的引入 确定何种溶剂需进行残留量研究的原则 质量标准的制订和修订 检测方法的建立及方法学验证常见问题分析 需要关注的问题 前 言 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 研究的性质：杂质研究的范畴 前 言 研究的发展： 随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、具体。 随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。 前 言 国内外主要相关指导原则和文件 ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 FD：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（起草中） 前 言 国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多不规范之处 原因 ：时间短、经验少、对总是本质认识不够，对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导原则内涵领会不深刻 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题，使研究更科学、更规范。 有机溶剂的分类 分类依据： 允许日暴露量（permitted daily exposure ,PDE） 定义： 是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天 有机溶剂的分类 有机溶剂分类 计算公式： NOEL×体重调整 PDE=—————————— F1×F2×F2×F4×F5 LOEL×体重调 PDE=—————————— F1×F2×F2×F4×F5 有机溶剂的分类 NOEL：no-observed effect level 不能观察到反应的量 LOEL：lowest-observed effect level 能观察到反应的最低量 体重调整：通常指成人体重 F1：种属之间的换算系数 F2：考虑到个体间的变异而引入的系数 F3：短期的急性毒性相关的系数 F4：与产生严重毒性相关的系数 F5：在没有建立NOEL时采用的换算系数 有机溶剂的分类 N-甲基吡咯烷酮（NMP） 动物试验： 怀孕的WISTAR大鼠在怀孕第7-20天暴露于150ppm NMP中，暴露时间为6h/day，然后自然分娩 结果： 母体：未观察到的毒性 仔鼠： 体重有所下降，出生态周后达到了统计学意义，断奶前的完成复杂工作的认知功能有发育受损 有机溶剂的分类 150ppm=(150×106L×99.13g/mol÷24.45l/mol) ÷1L =0.68mg/L 暴露量=0.608gm/L×每日实际暴露量÷每日总时间 =0.608mg/L×6÷24=0.152mg/L LOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠体重=（0.152mg/L×290L/天）÷0.33Kg=133.58mg/（Kg.天） PDE=（LOEL×体重调整）÷（F1 ×F2 ×F3 × F4×F5 ） = 133.58mg/（Kg.天）×50Kg) ÷(5×10×1×5×5)=5.3mg/天） 有机溶剂的分类 四氢呋喃 动物试验： 取雄性、雌性大鼠，雄性、雌性小鼠，分别暴露于0、200、600、1800ppm的四氢呋喃中，暴露时间为6h/day，5天/周，共105周。 结果： 雄性大鼠组：肾脏肿瘤或肾癌有所增加 雄性小鼠组：肝脏肿瘤和肝癌有所增加 雌性大鼠组：未发现致癌性 雌性小鼠组：未发现致癌性 有机溶剂的分类 200ppm=(200×106L×72.10g/mol÷24.45l/mol) ÷1L =0.59mg/L 暴露量=0.59gm/L×每日实际暴露量÷每日总时间 =(0.59mg/L×6×5)÷24×7=0.105mg/L LOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠体重=（0.105mg/L×290L/天）÷0.425Kg=71.65mg/（Kg.天） PDE=（LOEL×体重调整）÷（F1 ×F2 ×F3 × F4×F5 ） = 71.65mg/（Kg.天）×50Kg) ÷(5×10×1×5×5)=7.2mg/天） 药物中有机溶剂的引入 根据研究对象具体情况 分析有机溶剂的引入 药物有机溶剂的引入 两个已知： 通过分析已知的有机溶剂引入途径，针对研究对象中可能存在的残留溶剂进行研究 主要针对