有机催化导论 第四章 不对称催化.ppt

第四章 不对称催化 ? 手性是地球中最基本的方面。 DNA和RNA的核糖和脱氧核糖都是D型， 构成蛋白质的各种氨基酸除甘氨酸外都是L型。 ?现代药物化学??手性的重要性。 20世纪60年代，欧洲的反应停悲剧，五十年恩怨, R-反应停具有镇静和止吐的作用 L-反应停具有强烈的致畸作用 1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。 沙利度胺 光学纯药物两个异构体表现不同的生理活性 ?开发单一对映异构体的手性药物是国际制药工业的发展趋势。 一个新兴的高新技术产业------手性技术（chirotechnology）已在悄然兴起。 ? 1999年,全球手性药物市场销售额第一次超过1000亿美元,达到 1150亿美元,比1998年增长16％ 2002年全球500种畅销药物中手性药物有289种，占59％。 2005年世界手性药物的总销售额达1720亿美元 2010年可望超过2500亿美元 ? 1966年报道了第一个均相不对称催化反应，野依良治等应用手性席夫碱铜配合物催化环丙烷反应。 ?1968年Horner和Knowles，几乎同时将手性膦的配体引入Wilkinson催化剂，成功地实现不对称氢化反应。 不对称催化 4.1 制备手性化合物的方法 Ⅰ）天然方法（动、植物体内分离提取） Ⅱ）外消旋体的拆分（一般化学合成方法得到外 消旋体产物） Ⅲ）化学计量的不对称反应 Ⅳ）催化不对称反应 其中催化不对称反应，它是用少量手性催化剂，将大量的前手性底物以非均等的方式、对映体选择性地转化为特定的构型的手性产物，实现手性放大，手性倍增。 化学计量的 不对称反应 化学计量的不对称反应与不对称催化反应 ?（1）底物控制反应，第一代不对称合成 ? （2）辅基控制反应，第二代不对称合成 ? （3）第三代不对称合成 ? （4）双不对称合成，对于形成两个新的手性单元尤其有价值 ? （5）和（6）不对称催化反应 化学计量的不对称反应 不对称催化反应 4.2 手性配体 ?手性催化的对映体选择性来源于催化剂不对称诱导力， 作为催化剂的过渡金属配合物本身必须有手征性。 ?过渡金属配合物的不对称中心 ①金属原子；②配位原子；③配位原子的取代基。 ?合成手性过渡金属配合物比合成手性配体难得多??主要致力于合成高光学选择性手性配体。 ?手性配体的要求： ①???? 具有适当的配位能力； ②???? 具有手征性（手性中心、手性轴、手性面）； ③??? 具有适当的取代基，以便赋予其空间差异性和对映体识别能力 常见的手性配体 ①手性磷原子配体；②手性碳单膦配体；③手性碳双膦配体；④含N，O，S等杂原子配体；⑤C2对称性配体；⑥双羟基手性配体。 4.2.1 手性磷原子配体 (1) 结构 P*R1R2R3 R1R2P* CH2CH2P*R1R2 ? ?  用于乙酰氨基丙烯酸加氢反应，95% ee 通常这类单齿膦配体由于分子内构型和构象的差别，引起与过渡金属（Rh）结合的状态不同，从而使得活性中间体复杂化、多样化，因而得不到高光学收率的产物；同时膦配体对映体拆分比较困难，人们转向合成含手性碳配体。 4.2.2 手性碳单膦配体 1971年Morrison首次合成手性碳膦配体，标志手性配体合成前进了一大步， 天然手性源试剂：酒石酸、樟脑、乳酸、氨基酸、薄荷醇糖  结构特点：含手性碳，配位原子为膦配体中的P原子，分子只含一个膦配体。 单膦配体，构型易变，多数光学选择性不高 利用天然手性源合成各种手性配体 双膦配体 4.2.3 手性碳双膦配体 1971年Kagan首次从酒石酸出发合成1，4-双膦配体DIOP，是目前手性催化剂中应用最广，选择性最好的配体之一。 结构特点：含手性碳，配位原子为二膦配体中的P原子，分子只含二个膦配体 例：2-乙酰氨基肉桂酸加氢反应 Chiraphos： 20% ee BDPP： 93% ee 4.2.4 手性碳含N ，O，S等杂原子配体 ⅰ）氮，膦手性配体： 结构特点：含手性碳，配位原子为N（P）和P原子，分子含N，P原子 ⅱ）氮，氮手性配体： 结构特点：含手性碳，配位原子