子宫内膜修复的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 子宫内膜修复的研究进展 李宏宇 江一平（福建医科大学基础医学院 350004） 【中图分类号】R711【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）15-0137-02 子宫由内侧的子宫内膜、外侧的子宫肌层和外膜组成。子宫内膜修复(endometrial repair)是子宫的重要生理功能，发生于月经后期、分娩后子宫复旧(uterine involution)、流产及其它类型的内膜损伤之后。女性一生的生育期可经历约400个月经周期，每个月经周期子宫内膜都经历了严重的炎性损伤而剥脱（产生月经），并于月经后期进行修复重构[1]；孕期内，子宫需快速、协同增大，以适应胚胎的生长[2]，整个怀孕的过程中，人类子宫在体积上约增加了500-1000倍，在重量上约增加24倍[3]，子宫平滑肌层及子宫肌膜进行重构，均有明显的肥大、增生；分娩时，由于胎盘的剥脱，造成子宫内膜消失殆尽，但在子宫复旧过程中依然得以再生重构[2]。 如果子宫内膜修复异常，则会导致多种严重疾病乃至造成不孕。临床上常见产后（或流产后）发生月经异常，习惯上即归咎于“子宫修复不良”；临床也常见一些卵巢功能并无显著异常的月经异常病症（月经过多或过少），以及一些与月经相关的疾病（如子宫腺肌症、子宫内膜异位症等），难于解释其病因和发病机制。这些异常极可能与子宫内膜的修复障碍有关。然而，正常的子宫内膜是如何修复的？是什么机制在调控修复过程？这些问题迄今均知之甚少[3]，严重制约了相关疾病的诊治和对女性生殖健康的保障。 上个世纪已经基本完成了子宫内膜损伤修复过程（月经周期和子宫复旧等）形态、结构上的研究，也了解了生殖激素和一些细胞因子对内膜损伤、修复的调节作用[1,2,5,6,7]，但对该过程的细胞/分子机理迄今尚未阐明[4]。本世纪初以来，随着细胞和分子生物学领域的深入，人们对子宫内膜修复有了一些新的认识，子宫干细胞和基因调控信号通路开始逐渐受到较多关注。 1 子宫干/祖细胞 干细胞研究始于上世纪60年代，目前已陆续在机体大多数器官内发现了组织干细胞。已有研究表明，组织、细胞损伤的修复再生普遍与干细胞密切相关[8]。在月经周期、孕期和分娩后，女性的子宫都能迅速的再生、重构，这要求子宫具有极强的再生能力。最近的研究表明，子宫内可能存在着一群具有增殖、分化潜能的子宫干/祖细胞（uterine stem/progenitor cells），在这些过程中起决定性作用[2,5,6,9,10,11,12]。 Chan 等最早（2004）从人子宫内膜中分离出少量具有克隆特性的上皮和基质类干/祖细胞[14]，两年后他们又利用细胞标记持续法间接证明其为子宫干细胞[15]。然而，Bratincsak等将能长期表达GFP的骨髓移植给小鼠后，在其子宫内皮细胞中发现了GFP+细胞[11]，说明子宫内的干/祖细胞除来源于子宫自身外，尚有一部分来自于外周的骨髓干细胞[11]。此外，Gargett等提出，子宫内膜干/祖细胞的候选者包括上皮、间质及内皮细胞，在月经周期结束后的迅速再生重构中，这些细胞都有发挥功能，而非某一单个候选细胞[5]。Gargett等还将子宫内膜的内皮祖细胞作为副细胞群(side population, SP)而挑选出来，这些SP可表达多种内皮细胞标记，并被诱导成腺上皮、间质细胞和内皮细胞[5]。Hu等认为，SP是子宫内膜干/祖细胞的一个异质细胞群，具有形成克隆的能力[16]。对于子宫内膜干/祖细胞存在于子宫的位置，Cervello等认为，干细胞可能存在于基底层中，间质和上皮的间隔内[9]。Masuda等将SP移植到小鼠的肾被膜下后，SP可在肾被膜下形成成熟的血管组织，证明了干/祖细胞的存在，并提示它们可能具有某种独特的血管再生系统[17]。Ono等将人子宫肌膜SP移植入严重免疫缺陷的小鼠子宫后，它们很快地产生了具有功能的人类子宫肌层组织，证明了子宫肌膜SP在形态上和功能上均表现出了子宫肌层干细胞的特性[3]。此外，Hu等在实验中有一独特发现，即只有产后小鼠子宫内膜中能够分离出SP，正常动情周期的小鼠子宫内膜却无法分离获得[16]，这在其它文章中是未曾报道的。 子宫前体/干细胞的分离鉴定方法渐趋成熟[16,17]，甚至应用到治疗上最近也有了重要的突破，Wolff 等将人子宫内膜干细胞注射到帕金森氏症模型小鼠脑内，这些细胞转化为类似脑部多巴胺的神经元细胞，分泌多巴胺治疗病症[18]。然而，这些子宫前体/干细胞在子宫内膜修复重构中是否/如何起作用？却尚未见任何报道。 因此，子宫内膜干细胞的研究对了解正常的子宫内膜生理活动和它们在子宫内膜增生