α-synuclein在帕金森病发病机制中的作用.doc

α-synuclein在帕金森病发病机制中的作用 上海医学2006年第29卷第7期 — synuclein在帕金 ? 综述? 森病发病机制中的作用 韩威张颖杜丹华胡林森 帕金森病(parkinsondisease,PD)是一种常 见的神经变性疾病,以黑质多巴胺能神经元慢性 进行性缺失和胞浆内嗜酸性包涵体(Lewy体)形 成为病理特征.一直以来认为PD是环境因素引 起的,随着家族性PD致病基因a—synuclein的发 现,对PD的认识不断地加深,目前认为环境和遗 传因素在PD的发生,发展中共同起作用.聚集的 a—synuclein是PD和Lewy体痴呆以及其他神经 系统变性疾病共有的特征,但是其致病作用还不 清楚.近年来对a—synuclein的结构,功能和聚集 的研究可能为我们对PD的认识提供新的见解. 现就相关问题作一综述. 一 ,a—synuclein的生物学特性 (一)a—synuclein的结构a-synuclein是在 1988年通过应用胆碱能囊泡的抗血清从电鲟鱼的 带电器官中分离出的一种突触末梢前蛋白.1993 年Ueda等在阿尔茨海默病(AD)的淀粉样斑块中 分离得到非Ap蛋白成分(NAC),后来证实NAC 的前体即a-synuclein.与其同源的synuclein家族 成员还包括13-synuclein,7一synuclein,synoretin 等.a—synuclein是由14O个氨基酸残基组成的酸 性热稳定蛋白,为可溶性天然伸展蛋白,生理状况 下呈无序构型,包括3个区域:①两性的氨基末端 区域(1～6O残基),含有重复7次的6个残基的 "KTKEGV"基序,提供一个载脂蛋白结构域,与脂 质双分子层结合能稳定蛋白的a螺旋结构;②疏 水的中心区域,61～95残基构成高度淀粉源性 NAC,可使a—synuclein由不规则卷曲向p片层结 构转变,形成Ap样原纤维;③酸性的羧基末端, 由96～14O残基组成,富含脯氨酸,谷氨酸和天 冬氨酸等,具有高度可变性,可调节a-synuclein 全长的聚集并确定a-synuclein纤维丝的直径,有 作者单位:13200l长春,吉林大学第一医院神经内科 通讯作者:胡林森 分子伴侣的活性…1. (二)a—synuclein的基因和蛋白表达人类的 a—synuclein基因(PARK1)定位在4q21.3—22染色 体上,由6个外显子组成,翻译起始密码子ATG 由外显子2编码,终止密码子TAA由外显子6编 码.小鼠的a—synuclein基因位于小鼠6号染色 体,小鼠和人类的a—synuclein基因的外显子结构 高度保守,氨基酸序列只在7个位点上不同,它们 的蛋白序列有95.3是相同的.a—synuclein在脑 组织中含量丰富,主要位于新皮层,海马,嗅球,纹 状体,杏仁体,黑质和丘脑等部位的神经元的胞浆 和突触前膜.近来对人类尸检样本的分析发现,a— synuclein也存在于正常的周围神经系统.此外, 还发现一些非神经细胞如血小板,造血细胞,肾细 胞和心肌细胞等也存在a—synuclein的表达. (三)a-synuclein蛋白的功能a—synuclein的 生理功能并不完全清楚,然而已有证据表明其参 与突触的可塑性,神经分化,多巴胺合成的调节 等.a—synuclein的2～19残基和123～14O残基对 脂肪酸结合蛋白序列的相似性提示其可能在神经 细胞浆内水和膜磷脂分隔区之间转运脂肪酸【2J2. 低浓度,非聚集的a-synuclein在细胞应激情况下上 调bcl一2表达和灭活c-jun激酶,从而保护细胞免于 死亡.因此,有人提议a-synuclein可能作为一种抗 凋亡蛋白起作用l3J3.a-synuclein有分子伴侣的活 性,能与14—3—3蛋白,蛋白激酶C(PKC),BAD等 结合并抑制PKC的活性.此外,Hashimoto等[4] 在a—synuclein转染的B103成神经细胞瘤中发现 a-synuclein上调小窝蛋白一1(caveolin一1)的表达, 下调细胞外信号调节激酶(ERK)活性.ERK在 包括细胞存活,神经生长,突触形成,突触可塑性 和长程增强效应等各种神经功能中起中心作用. 因此,ERK信号路径的调节可能在正常的a—synu— clein功能中具有举足轻重的作用. 二,a—synuclein基因突变相关的遗传性PD 研究人员在意大利和几个希腊的PD家系中 通过对a—synuclein基因连锁分析和突变研究鉴定 了第1个与PD相关的常染色体显性遗传的错义 突变(A53T).此后,又分别在德国和西班牙PD 家系中的SYNCA位点发现了另外2个错义突变: A30P和E46K.Farrer等[5]在另外一个PD的家 系中发现了a—synuc