DNA结合抑制因子4的调节.docVIP

精品论文 参考文献 DNA结合抑制因子4的调节 胡洪玻1 胡 群2 （1广西中医学院附属瑞康医院儿科 广西南宁 530011） （2华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 湖北武汉 430030） 【中图分类号】R394 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2010)26-0349-02 DNA结合抑制因子4(Id4)属于显性负相螺旋—环—螺旋(dnHLH）转录因子亚家族，又称为分化抑制因子4。这个家族包括有Id1，Id2，Id3，Id4，XIdx，ZId6 and emc。与碱性螺旋－环－螺旋（base helix-loop-helix protein，b-HLH）分子不同的是，b-HLH形成同聚或异聚二体后可通过碱性区域与DNA结合；而Id4蛋白缺乏碱性区域不能与DNA结合，但Id4蛋白可通过其HLH的二聚体化功能区域与b-HLH形成异二聚体，阻止b-HLH转录因子与DNA结合。在体内和体外各种模型中Id4蛋白调节细胞分化，在细胞周期发展和细胞增殖的转录前后的调控中起作用[1]。哺乳动物含4种Id因子( Id1－4)，人的Id4编码基因定位于6p21.3～22号染色体上，含有3298个核苷酸，包含3个外显子，2个内含子。 关于Id4基因的调节的信息主要来源于各种细胞株及动物实验，研究发现一些小分子物质、某些基因、性激素及启动子区甲基化与Id4基因调节有关。 1 小分子物质调控 有研究发现肾上腺皮质激素及cAMP对Id4的表达均有调节作用。甲状腺素及有丝分裂剂可增强少突胶质细胞Id4-mRNA及Id4蛋白表达[1]。另外过表达骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP4）可诱导Id4表达，Id4表达与成纤维细胞生长因子－8（FGF-8）或显性负相Ras（N17ras）的作用无关，提示Id4不受FGF信号途径的调节[2]。Rentsch等采用基因芯片技术筛查了前列腺癌患者与其条件匹配的非前列腺癌患者前列腺组织转化生长因子beta;(TGF-beta;)调控靶基因的表达水平差异，结果筛选出了两个表达差异明显的基因，其中包括Id4基因和前列腺癌活化克隆22(TSC-22)[3]。在研究Rett综合征时，RT-PCR证实编码CG序列甲基化的结合蛋白2（encoding methyl-CpG binding protein 2，MeCP2）缺陷的小鼠脑内Id4-mRNA表达增多，免疫组化及激光扫描细胞计数分析显示MeCP2缺陷的小鼠脑及人Rett综合征中Id4蛋白显著增高，提示Id4基因受MeCP2调节[4]。组蛋白去乙酰酶抑制剂曲古菌素A也可使失活的Id4基因重新表达[5]。变异的P53-E2F1蛋白复合物结合在Id4启动子的特殊部位可促进Id4表达[6]。 2 基因调控 在果蝇属Schneider SL2细胞的研究中发现Id4核心启动子区位于－48到＋32[8]。TATA盒下游，有两个功能因子控制Id4启动子功能，其中一个是E-box，起正性调控作用，另一个是GA基序（包括SP1及SP2因子），在转录子起始的下游，起负性调控作用[7]。Wu用real-time RT-PCR在28例晚期膀胱癌、6例正常膀胱组织及15个膀胱肿瘤细胞株中研究发现Id4表达增高与EcF3、DEK基因表达增高相互间无关联性[8]。而在胃腺癌中Id4启动子区甲基化与hMLH1启动子区甲基化及小随体不稳定性均呈正相关[9]。 3 性激素调控 近年研究提示，睾丸支持细胞受到卵泡刺激素（FSH）及环磷酸腺苷（cAMP）刺激后才能检测到Id4表达，而且FSH可能通过蛋白激酶A途径来调节Id4表达[10]。此后de Candia P的研究发现雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌和原位管癌中未测出Id4-mRNA，相反，ER阴性的正常上皮细胞和乳腺癌可测出Id4-mRNA，因此推测在乳腺癌导管上皮中Id4表达受雌激素调控[11]。Roldan在mRNA水平对散发性乳腺癌的ER、Id4及乳腺易感基因（BRCA1）之间的关系进行研究，发现Id4与BRCA1呈负相关，Id4与ER呈负相关，而BRCA1与ER呈正相关，认为Id4在分子水平参与调节BRCA1与ER的表达[12]。但笔者认为也有可能是雌激素及BRCA1产物对Id4表达的调节。在前列腺上皮细胞的研究中发现Id4仅表达于雄激素受体阳性的细胞，并且Id4表达受雄激素及肝生长因子调节[13]。 4 启动子区甲基化调控 基因调控的表型遗传学说认为，基因片断尤其是启动子区甲基化使基因转录受抑。I